【CMT&CHTV 文獻精粹】
導語：本文探討了淋巴管生成在風濕性心髒病中的潛在作用，這一發現不僅為理解其複雜的病理機製提供了新視角，也為未來治療策略開辟了新道路。
風濕性心髒病(Rheumatic Heart Valve Disease，RHVD)作為全球性健康問題，長期以來一直是心血管醫學領域的研究重點。盡管已有諸多研究，但對於RHVD的病理機製理解，特別是在疾病進展的細胞和分子層麵仍未完全明確。目前，治療手段主要依賴於抗生素預防和外科手術幹預，缺乏針對性的藥物療法。此外，RHVD在不同性別、地區和人群中的流行病學差異，也增加了研究的複雜性。
2024年4月，Arteriosclerosis,Thrombosis, and Vascular Biology雜誌發表了一篇題為“Lymphangiogenesis in Rheumatic Heart Valve Disease: A New Factor in the Pathogenic Conundrum”的文章，旨在填補這一領域的研究空白，為理解RHVD的病理機製提供了新的視角。
研究方法
本文為原創研究文章，旨在探究RHVD中淋巴管生成的機製。研究采用了K/B.g7小鼠模型來模擬RHVD的自身免疫性瓣膜病，通過內皮係追蹤技術結合Cdh5啟動子依賴的報告基因，觀察了瓣膜表麵內皮細胞向淋巴毛細管的分化。此外，利用單細胞RNA測序技術深入分析了淋巴管內皮細胞的轉錄特征，以及它們在疾病進展中的變化。這些方法的結合，為理解RHVD中淋巴管生成的細胞起源和調控機製提供了新的視角。
研究結果
淋巴管生成的發現與RHVD的聯係
通過研究在K/B.g7小鼠模型中觀察到自身免疫性瓣膜病期間二尖瓣中淋巴毛細管的出現。這些小鼠自發產生針對廣泛表達的糖酵解酶GPI的自身抗體，導致嚴重的自身免疫性侵蝕性關節炎和瓣膜炎。研究中發現，隨著疾病的發展，Lyve1+細胞首先在心房內皮層出現，然後遷移到間質中，表明瓣膜內皮細胞(Valvular Endothelial Cells，VECs)具有分化為淋巴VECs的潛力，並可能通過非芽生機製促進新淋巴管的形成。
淋巴管生成的起源與調控
研究中使用Cdh5 (cadherin 5)啟動子依賴的報告基因進行內皮係追蹤，揭示了從瓣膜表麵內皮細胞起源的新淋巴毛細管的出現。這些發現對於理解RHVD中淋巴管生成的起源具有重要意義，並且指出了瓣膜內皮細胞向淋巴VECs分化的可能性。此外，研究還觀察到在疾病晚期，瓣膜間質中的毛細血管網絡與瓣環區域連接，暗示與心髒淋巴係統的潛在聯係。
淋巴管生成與疾病進展的關聯
通過單細胞RNA測序，研究識別了表達Lyve1 (lymphatic vessel endothelial hyaluronan receptor 1)和VEGFR3(Vascular Endothelial Growth Factor Receptor 3)的淋巴VECs的不同群體，並發現這些群體隨著疾病進展而擴張。這些淋巴VECs表現出獨特的轉錄譜，其特征是在疾病發展過程中促纖維化(如Col1a1、Vim、Timp2、Dcn、Fbln2)和促炎性(如CCL21)基因表達的增加。
淋巴管生成對免疫反應的影響
淋巴管生成在RHVD中的另一個重要發現是其對免疫反應的潛在影響。淋巴管表達的趨化因子CCL21在吸引效應免疫細胞和抗原呈遞細胞中起著關鍵作用，通過與趨化因子受體CCR7的結合，支持適應性免疫反應。這表明激活的淋巴VECs可能在支持炎症反應中發揮作用，需要進一步研究以徹底闡明這一角色。
淋巴管生成的潛在治療策略
研究還探討了針對VEGFC-VEGFR3途徑的阻斷對淋巴管生成的影響。在K/B.g7小鼠的自身免疫性瓣膜病模型中，阻斷該途徑4周可以有效地減少淋巴管生成，但未能減少瓣膜的增厚。這一結果表明淋巴管可能在疾病早期階段的影響有限，強調了需要進一步研究淋巴管生成阻斷的長期效果，這對於確定潛在的治療機會至關重要。
性別差異與RHVD
流行病學數據顯示RHVD在女性中的患病率是男性的兩倍，這與許多自身免疫性疾病的模式一致。性激素，尤其是雌激素，可能影響免疫反應。但研究過程中沒有在K/B.g7小鼠中發現性別差異，這可能歸因於該動物模型缺乏性別特異性表型，或由於每性別分配的小鼠數量有限而導致的統計力有限。然而，最近的研究強調了蛋白可能在RHVD的性別傾向中發揮作用，通過與雌激素受體α活性相關聯，可能影響CD8+ T細胞的毒性，並促進這些細胞對人類Ⅰ型膠原蛋白的識別。
淋巴管生成與疾病機製的深入理解
這項研究通過揭示淋巴管生成在RHVD中的潛在作用，為理解疾病的複雜機製提供了新的視角。淋巴管生成可能在維持組織穩態方麵發揮作用，通過排出多餘的間質液。然而，這些新的淋巴毛細管也可能通過促進免疫細胞、抗原和抗原呈遞細胞(Antigen-presenting Cells，APCs)到淋巴結的運輸，從而在維持炎症中發揮作用，加強適應性免疫反應。
淋巴管生成對疾病治療的潛在影響
研究結果表明，雖然阻斷VEGFC (vascular endothelial growth factor C)-VEGFR3途徑可以減少淋巴管生成，但這並未對瓣膜增厚產生影響，這表明淋巴管生成可能在疾病早期階段的影響有限。因此，需要進一步研究淋巴管生成阻斷的長期效果，以確定其在治療RHVD中的潛在價值。
淋巴管生成與性別差異的關聯
性別差異在RHVD中的潛在作用是一個重要的研究領域。雌激素可能通過影響免疫反應來增加女性對RHVD的易感性。PTMA(Prothymosin-alpha
)蛋白的發現為理解性別差異在RHVD中的作用提供了新的線索，可能通過促進CD8+ T細胞的識別和自身免疫反應的激活。
研究總結
本研究中的發現為臨床提供了新的治療靶點，尤其是在開發針對淋巴管生成的幹預策略方麵。之後通過進一步地研究明確其在疾病早期和晚期的具體影響，將有助於開發新的治療藥物，減少對外科手術的依賴，改善患者的生活質量。此外，性別差異的生物學機製也是未來研究的重要方向。這些討論不僅為RHVD的研究提供了新的視角，也為臨床治療提供了可能的新策略。
參考文獻
Lupieri A, S A Passos L, Levine RA, et al. Lymphangiogenesis in Rheumatic Heart Valve Disease: A New Factor in the Pathogenic Conundrum[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2024 Apr;44(4):822-825. doi: 10.1161/ATVBAHA.124.320708.
編輯：薄荷
二審：清揚
三審：碧泉
排版：半夏
