【CMT&CHTV 文獻精粹】
導語：本文分享了一項關鍵的心肌炎研究，揭示了TNF-α在疾病進程中的保護與損傷的雙重角色，為心髒疾病的治療提供了新的科學見解。
在全球範圍內，心血管疾病一直是導致死亡的主要因素，其中心肌炎作為一種心髒炎症性疾病，其病理機製複雜且治療手段有限。而腫瘤壞死因子α(TNF-α)作為一種關鍵的炎症介質，在許多疾病中具有顯著的調節作用，但其在心髒疾病中的具體作用一直存在爭議。特別是在心肌炎治療中，TNF-α抑製劑的應用效果並不一致，有時甚至可引起病情加劇，這表明TNF-α在心髒疾病中的具體作用機製尚未明確，亟需進一步研究來填補該領域的知識空白。
2024年，Cardiovascular Research雜誌發表了一篇題為“TNF-α protects from exacerbated myocarditis and cardiac death by suppressing expansion of activated heart-reactive CD4+T cells”的文章，旨在探討TNF-α信號在心肌炎發展及心髒特異性自身免疫反應中的作用，揭示了TNF-α在心肌炎中的雙重作用。
研究方法
本研究是一項實驗性動物研究，旨在探究TNF-α在心肌炎發展中的作用及其潛在的治療價值。研究中使用了基因敲除TNF-α的BALB/c小鼠(Tnf+/−和Tnf−/−)以及它們的同窩對照組(Tnf+/+)。通過誘導實驗性自身免疫性心肌炎(EAM)模型，研究人員對小鼠進行了α-MyHC肽段免疫，以模擬心肌炎的發病過程。此外，還利用了轉基因T細胞受體(TCRM)模型來模擬自發性心肌炎的發展。研究中詳細記錄了心肌炎的發病率、心髒功能的變化以及心髒組織病理學的改變，並采用流式細胞術、細胞培養和分子生物學方法來分析免疫細胞的活性和心髒微血管內皮細胞(cMVECs)的黏附特性。
研究結果
TNF-α缺失與心肌炎發病率的相關性
本研究中，TNF-α基因敲除(Tnf−/−)和雜合子(Tnf+/−)小鼠在誘導心肌炎模型中表現出與野生型(Tnf+/+)小鼠不同的發病率。數據顯示，在實驗第21天，Tnf+/−和Tnf−/−小鼠心肌炎的發病率降低，但易感動物心髒炎症更為嚴重。這一結果表明TNF-α在心肌炎的早期發展中可能起到了促進作用，但同時也暗示了TNF-α在疾病進程中可能具有更複雜的調節功能。
心髒功能與結構的影響
在TCRM模型中，TNF-α的缺失與心髒死亡風險增加相關。6周和12周齡的TCRM×Tnf+/−小鼠表現出更嚴重的心肌炎，心髒和心肌細胞的尺寸均有所增加。此外，心髒磁共振成像(cMRI)顯示，TCRM×Tnf+/−小鼠在6周齡時心髒功能開始出現左室功能不全的跡象，而12周齡時心髒功能進一步惡化。這些數據揭示了TNF-α在維持心髒結構和功能中的潛在保護作用。
心髒微血管內皮細胞的激活
研究發現，TNF-α能夠激活心髒微血管內皮細胞(cMVECs)，促進白細胞粘附。通過流式細胞術和細胞黏附實驗，研究人員觀察到TNF-α能夠上調cMVECs上的細胞粘附分子ICAM-1和VCAM-1的表達，從而增強白細胞與內皮細胞的黏附。這一發現強調了TNF-α在心髒炎症反應中的啟動作用。
心髒反應性T細胞的生存與凋亡
TNF-α缺失小鼠心髒和外周血中心髒反應性Teff細胞的比例顯著增加。實驗數據顯示，TCRM Tnf−/−CD4+T淋巴細胞在用MyHC抗原刺激7天後，細胞死亡率顯著降低。此外，TNF-α能夠誘導心髒反應性CD4+T細胞的激活誘導細胞死亡，而中和TNF-α的抗體則增加了細胞存活率。這些結果表明TNF-α在調節心髒自身免疫反應中具有重要的負反饋作用。
總結討論
本研究在心肌炎領域提供了獨特的視角，不僅揭示了TNF-α在心肌炎初期促進炎症反應的角色，更關鍵地發現了其在疾病晚期通過激活誘導心髒反應性T細胞凋亡而具有保護作用的新機製。這種對TNF-α功能的全麵理解，為心髒疾病的治療策略提供了新思路，特別是在TNF-α抑製劑的使用上，需要更加精細化的考量。此外，研究對心髒微血管內皮細胞激活和心髒特異性T細胞反應性的深入探討，為心肌炎的免疫調節機製增添了新的維度，為未來的治療靶點提供了可能。
參考文獻
Rolski F, Tkacz K, Węglarczyk K, etal. TNF-α protects from exacerbated myocarditis and cardiac death by suppressing expansion of activated heart-reactive CD4+ T cells[J]. Cardiovasc Res. 2024 Feb 27;120(1):82-94.
編輯：薄荷
二審：清揚
三審：碧泉
排版：半夏
