【CMT&CHTV 文獻精粹】

        導語：本文深入探討了一種新的治療策略，通過表觀遺傳學手段靶向核磷蛋白1(NPM1)，重編程修複型巨噬細胞的代謝途徑，從而促進心髒修複。這一發現不僅豐富了我們對心髒修複機製的認識，也為心肌梗死後治療提供了新方向。

        心肌梗死(myocardial infarction, MI)是全球主要的致死原因之一。近年來，心髒修複過程中免疫細胞特別是巨噬細胞的角色受到廣泛關注。巨噬細胞根據其表型和功能可分為促炎型和修複型，後者在心肌梗死後的修複過程中起到關鍵作用。

        2024年6月，《Circulation》雜誌發表了一篇題為《Targeting NPM1 Epigenetically Promotes Postinfarction Cardiac Repair by Reprogramming Reparative Macrophage Metabolism》的文章，該研究從表觀遺傳學角度出發，探索了核磷蛋白1(NPM1)在心肌梗死後心髒修複中的作用，為心肌梗死後的心髒修複提供了新的治療策略。

        研究方法

        本研究是一項基礎與臨床相結合的轉化醫學研究，旨在探索NPM1在心肌梗死後心髒修複中的作用及其機製。研究分為兩組：一組是使用CRISPR-Cas9技術構建的巨噬細胞特異性NPM1基因敲除小鼠(Npm1-cKO)，另一組為野生型(WT)對照小鼠。研究中，研究人員通過心肌梗死模型對小鼠進行幹預，並通過多種分子生物學技術評估NPM1對心髒修複的影響。

        研究結果

        NPM1表達與心髒修複的關聯

        研究發現，心肌梗死患者外周血單核細胞中的NPM1表達上調，並與不良預後指標密切相關。具體而言，NPM1的mRNA水平與心髒功能標誌物BNP和NT-proBNP的血漿濃度呈正相關，這些標誌物是心力衰竭嚴重程度的既定指標。

        巨噬細胞特異性NPM1缺失的心髒保護作用

        研究中，通過基因編輯技術成功構建了巨噬細胞特異性NPM1敲除小鼠(Npm1-cKO)。與野生型(WT)小鼠相比，Npm1-cKO小鼠在心肌梗死後顯示出顯著改善的心髒功能，具體表現為左心室射血分數(EF)和縮短分數(FS)的增加。此外，NPM1缺失小鼠的心肌梗死麵積在梗死後第5天通過三苯基四氮唑氯化物(TTC)染色顯著減少，並且在梗死後第24天通過Masson三色染色觀察到心肌瘢痕大小的顯著減少。

        NPM1對巨噬細胞代謝和表型的調控

        NPM1的缺失促進了心髒巨噬細胞從炎症性糖酵解係統向氧化磷酸化(OXPHOS)能量產生的轉變。這種代謝重編程與NPM1招募組蛋白去甲基化酶KDM5b到Tsc1的啟動子區域，降低組蛋白H3K4me3修飾，抑製TSC1表達有關。這種機製的發現為理解心髒巨噬細胞在心肌梗死後的表型轉變提供了新的視角。

        NPM1靶向治療的療效

        研究還評估了針對NPM1的反義寡核苷酸(ASO)和抑製劑NSC348884的治療效果。結果顯示，這些治療手段能夠顯著改善心肌梗死後的心髒功能和心髒修複。具體數值包括：在Npm1-cKO小鼠中，梗死後第48天的生存率提高，左心室內徑縮短，室間隔厚度增加;TTC染色顯示梗死麵積減少，Masson三色染色顯示纖維化麵積減少。

        總結

        本研究揭示了NPM1在心肌梗死後心髒修複中的關鍵作用，並提供了一種新的治療策略。通過靶向NPM1的表觀遺傳學幹預，不僅可以改善心髒功能，還能促進心髒修複，減少不良的心髒重塑。不僅為心肌梗死後的心髒修複機製提供了新的視角，也為未來的臨床治療提供了潛在的新靶點。隨著對心髒修複過程中免疫細胞角色的深入理解，我們有望開發出更多針對心髒疾病的精準治療方法。

        參考文獻

        Zhang S, Zhang Y, Duan X, et al. Targeting NPM1 Epigenetically Promotes Postinfarction Cardiac Repair by Reprogramming Reparative Macrophage Metabolism[J]. Circulation. 2024 Jun 18;149(25):1982-2001. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.123.065506.

        編輯：薄荷

        二審：清揚

        三審：碧泉

        排版：薄荷