【CMT&CHTV 文獻精粹】

        導語：本文深入探討了心髒疾病中的免疫細胞角色，並提出了一種創新的治療策略，為未來的臨床應用和個性化醫療提供了新的方向。

        心律失常性心肌病(ACM)是一種遺傳性心髒疾病，其臨床特征包括心髒結構重塑和可能引發猝死的室性心律失常。盡管我們對ACM的遺傳背景和病理機製已有較為深入的認識，但免疫介導的心肌損傷仍然是治療中的一大難題。在ACM的發展過程中，免疫和炎症反應對心肌細胞的損傷、修複以及心髒重塑具有顯著影響。然而，目前針對免疫介導損傷的治療策略相對匱乏，這為開發更有效的ACM治療手段提出了新的挑戰。

        2024年5月，《The Journal of Clinical Investigation》雜誌發表了一篇題為《Targeting arrhythmogenic macrophages: lessons learned from arrhythmogenic cardiomyopathy》的研究，深入探討了ACM中巨噬細胞的作用，以及通過靶向巨噬細胞來治療ACM的可行性。研究揭示了巨噬細胞在ACM發病機製中的關鍵作用，以及通過靶向巨噬細胞以改變炎症反應和免疫反應的可能性，為臨床提供了新的治療策略。

        研究方法

        本研究是一項基於動物實驗的基礎研究，旨在通過動物模型來探究免疫介導損傷在ACM發病機製中的作用，並評估靶向治療策略的有效性。研究中使用了攜帶Desmoglein 2基因突變(Dsg2mut/mut)的小鼠模型，模擬ACM的臨床特征。研究分為對照組和實驗組，實驗組通過抑製核因子κB(NF-κB)信號通路和/或減少表達C-C基序趨化因子受體2(CCR2)的單核細胞衍生巨噬細胞的浸潤，來評估對ACM表型特征的影響。

        研究結果

        NF-κB信號通路的抑製減輕ACM表型特征

        本研究中，通過使用NF-κB信號通路抑製劑Bay 11-7082，研究人員觀察到Dsg2mut/mut小鼠心髒重塑和室性心律失常的顯著減輕。具體而言，抑製NF-κB信號通路後，心髒纖維脂肪替代現象得到緩解，心髒收縮功能得到改善，室性早搏(PVC)和室性心動過速(VT)的發生率降低。這些結果表明，NF-κB信號通路在ACM的發病機製中起著關鍵作用。

        CCR2+巨噬細胞浸潤與ACM病理過程的關聯

        研究進一步揭示了CCR2+巨噬細胞在ACM心髒中的浸潤情況。在Dsg2mut/mut小鼠模型中，從四周齡開始，心髒中CCR2+巨噬細胞的浸潤水平持續升高，直至研究終點(16周齡)。通過基因敲除技術，研究人員發現缺乏Ccr2基因的Dsg2mut/mut小鼠心髒中纖維化重塑現象得到顯著抑製，PVC負擔減輕。這一發現強調了CCR2+巨噬細胞在ACM心髒重塑過程中的重要作用。

        炎症細胞因子對心髒電生理特性的影響

        研究還探討了炎症細胞因子如何通過影響心髒成纖維細胞向肌成纖維細胞的轉變，進而影響心髒電生理特性。這一過程中，炎症細胞因子導致心髒傳導速度減慢和異質性增加，為心律失常的發生提供了基礎。此外，炎症細胞因子還通過降低複極化鉀電流，延長心肌細胞動作電位持續時間，進一步促進心律失常的發生。

        基因治療與免疫治療的協同效應

        在已建立ACM表型的Dsg2mut/mut小鼠中，使用NF-κB抑製劑治療後，觀察到顯著的治療效果，並且在CCR2基因敲除的小鼠中，治療效果更為顯著。這表明，基因治療和免疫治療可能具有協同效應，為ACM的綜合治療提供了新的策略。

        總結

        本文深入探討了免疫細胞在ACM發病機製中的具體作用，並提出了通過靶向CCR2+巨噬細胞來治療ACM的新策略。這一發現不僅為理解ACM的免疫病理學提供了新的視角，也為開發新的治療手段提供了可能。此外，研究還強調了未來研究需要關注免疫細胞與心肌細胞之間的相互作用，以及如何通過免疫調節來改善心髒電生理特性。隨著基因治療和免疫細胞靶向治療的不斷發展，本文的研究結果有望為ACM患者帶來更為有效和個性化的治療方案。

        參考文獻：Mesquita T, Cingolani E. Targeting arrhythmogenic macrophages: lessons learned from arrhythmogenic cardiomyopathy[J]. J Clin Invest. 2024, 134(10):e180482. doi: 10.1172/JCI180482.

        編輯：連翹

        二審：清揚

        三審：碧泉

        排版：半夏