在一項新的研究中，來自美國科羅拉多大學醫學院的研究人員發現了一種減緩心髒形成瘢痕組織---心髒纖維化(cardiac fibrosis)---的新機製。相關研究結果發表在2023年1月6日的Circulation Research期刊上，論文標題為“Inhibition of Eicosanoid Degradation Mitigates Fibrosis of the Heart”。

論文通訊作者、科羅拉多大學醫學院心髒科醫學教授Timothy McKinsey博士說，“心髒的纖維化是對多種應激的反應。這可能是好事。例如，如果你遭受心髒病發作，你的心肌大量死亡，你需要用一些東西來替代心肌。在這種情況下，纖維化的瘢痕使心髒不會破裂，防止人們死亡。但是，我們對病理性纖維化---一種發生在長期高血壓或其他合並症患者身上的不受控製的纖維化---更感興趣。這可能會導致心髒僵化，並導致所謂的舒張功能障礙(diastolic dysfunction)。”

一種獨特的抑製劑

這項新的研究顯示化合物SW033291通過抑製15-羥基前列腺素脫氫酶(15-hydroxyprostaglandin dehydrogenase, 15-PGDH)的作用減緩了心髒纖維化。15-PGDH能降解類花生酸(eicosanoids)，而類花生酸是有助於防止纖維化的脂質信號分子。

McKinsey說，“慢性纖維化被認為是心力衰竭發病機製中的一個主要角色。心力衰竭影響著全世界數百萬人，而且沒有任何好的療法來預防或逆轉心髒纖維化。這就是我們發起這類研究的原因。”

在人體樣本中顯示出有效性

McKinsey和他的研究團隊開始了他們的研究，用一些化合物進行表型高通量篩選，尋找阻斷負責推動纖維化的成纖維細胞的激活。

他們找到了九種小分子，它們具有阻斷心髒、肺部和腎髒成纖維細胞激活的共同能力。在這九種化合物中，SW033291似乎是最有希望的。

除了實驗室測試和動物模型外，這些作者利用從接受心髒移植的患者中提取的衰竭的人類心髒成纖維細胞，以及未衰竭的供體對照心髒成纖維細胞，創建了一個新的生物庫。McKinsey說，SW033291表現出了逆轉衰竭的人類心髒成纖維細胞的激活狀態的顯著能力，這支持了15-PGDH抑製可能有助於改善患者現有的心髒纖維化的觀點。

接下來的步驟

隨著他們的研究的繼續，McKinsey和他的團隊計劃重點研究15-PGDH在不同細胞群體(包括成纖維細胞、免疫細胞和心肌細胞)中的作用。他們還希望對SW033291進行額外的療效研究，在更嚴重的心髒纖維化和舒張功能障礙模型中進行測試。

McKinsey說，他的還計劃更仔細地研究不同的類花生酸在抑製成纖維細胞激活方麵的功能，以及它們如何激活信號通路以防止成纖維細胞導致纖維化。

他說，“這項新的研究確定了一種調節心髒纖維化的新途徑。沒有人研究過心髒中的15-PGDH。這開辟了一條全新的研究途徑，並提出了靶向心髒纖維化的方法來治療大量的心髒疾病，包括心力衰竭。”