降低病毒感染性疾病(比如流感)影響的一種非常有前景的策略就是使用減毒活病毒來作為疫苗，然而，傳統的減毒活疫苗的實用性往往受到了次優免疫原性、安全問題或繁瑣的製造工藝和技術的限製，此外，由於病毒快速進化所導致的免疫逃逸或許會對傳統的流感疫苗提出進一步的挑戰。

        近日，一篇發表在國際雜誌Nature Biotechnology上題為“Generation of a live attenuated influenza A vaccine by proteolysis targeting”的研究報告中，來自中國科學院深圳先進技術研究院(SIAT)等機構的科學家們通過研究提出了一種新型的製造流感減毒活疫苗方法，即通過利用素質細胞中內源性的泛素-蛋白酶體係統來降解病毒蛋白，從而產生蛋白水解酶靶向性的嵌合甲型流感病毒(PROTAC，proteolysis-targeting chimeric)。

        鑒於病毒的複製依賴於病毒編碼的蛋白質，因此利用宿主細胞內的蛋白降解機器來操控病毒蛋白的穩定性或許就能作為一種潛在的方法來開啟或關閉病毒的生命周期從而開發疫苗，因此，研究人員通過將有條件能夠去除的蛋白酶體靶向性結構域(PTD)與流感病毒蛋白進行融合來設計蛋白酶體靶向性的嵌合體病毒(PROTAC virus)。

        PTD能包含蛋白酶體靶向性的肽類及煙草蝕刻病毒裂解位點(TEVcs，tobacco etch virus cleavage site)接頭，其能用來選擇性地誘導目標病毒蛋白的蛋白酶體降解，然而，TEVcs接頭或許能被煙草蝕刻病毒蛋白酶(TEVp)進行選擇性地切割，從而將病毒蛋白與PTD分離，從而避免其被降解。因此，研究人員就能在表達TEVp的穩定細胞係中設計甲型流感病毒的基因組，這種細胞係能被工程化修飾用於病毒的生產，並能引入條件性可去除的PTD，從而就能產生完全具有感染性的PROTAC病毒，該病毒就能在感染後被宿主蛋白降解機器進行減毒修飾。

        在小鼠和雪貂模型中，PROTAC病毒能被充分減毒，但同時也能夠引起強大而廣泛的體液、粘液和細胞免疫力，因此，其或許就能提供針對同源性和異源性病毒挑戰的廣泛保護力。最後研究者指出，這種PROTAC疫苗技術或許還能用來產生抵禦多種其它病原體的減毒活疫苗。

        原始出處：

        Si, L., Shen, Q., Li, J. et al. Generation of a live attenuated influenza A vaccine by proteolysis targeting. Nat Biotechnol (2022). doi：10.1038/s41587-022-01381-4