心髒病仍然是世界範圍內發病率和死亡率的主要原因。活化的心髒成纖維細胞在心髒損傷後心髒重塑和修複過程中發揮重要作用。確定心髒成纖維細胞在心髒修複中起調節作用的機製對心髒成纖維細胞靶向治療至關重要。

過去二十年的研究表明，心髒成纖維細胞具有可塑性，可以調節成其他類型的細胞用於心髒修複，如誘導多能幹細胞、內皮細胞和心肌細胞。間充質-內皮轉化(MEndoT)已被證明有利於心髒修複，並可能通過將心髒成纖維細胞轉化為內皮表型來代表治療心髒病的新策略。

以前的研究表明，MEndoT部分依賴於P53信號通路;然而，關於MEndoT背後的分子機製還沒有深入的信息。WNT4在發育過程中起關鍵作用，在纖維化損傷過程中被重新激活;然而，WNT4在心髒修複中的作用尚不清楚。在本研究中，研究者的目的是闡明WNT4在急性心肌缺血再灌注損傷中的病理生理作用和機製。

近日，來自廣州醫科大學的研究者們在Theranostics雜誌上發表了題為“Wnt4 is crucial for cardiac repair by regulating mesenchymal-endothelial transition via the phospho-JNK/JNK”的文章，該研究表明，WNT4在心髒修複中起著關鍵作用，參與了磷酸化JNK介導的MEndoT，是心髒成纖維細胞靶向治療心髒病的關鍵基因。

研究者研究了急性心髒缺血再灌注損傷後WNT4的時空表達，發現WNT4作為一種早期損傷反應基因在損傷邊界附近的心髒成纖維細胞中上調，並與間質-內皮轉化(MEndoT)相關，MEndoT是心髒修複過程中損傷心肌血運重建的有利過程。

研究者利用芯片分析和體內外功能喪失和獲得，證明了Wnt4在MEndoT過程中是P53關鍵的下遊靶基因。心髒成纖維細胞中WNT4基因敲除導致MEndoT降低，心功能惡化。相反，WNT4在心髒成纖維細胞中的過表達通過磷酸化JNK/JNK信號通路誘導這些細胞的MEndoT;然而，P53和WNT4的蛋白水平都依賴於β-連環蛋白信號通路。

JNK活化在MEndoT的誘導中起關鍵作用，並且對Wnt4調節MEndoT起關鍵作用。此外，WNT4在心髒成纖維細胞中的特異性過表達通過減少纖維化、增加MEndoT和血管密度來挽救因P53基因缺失而導致的心功能惡化。

心肌成纖維細胞中Wnt4的過表達挽救了心肌成纖維細胞在缺血再灌注(I/R)損傷後p53的缺失所惡化的心功能

總之，本研究發現表明WNT4在心髒修複中具有抗纖維化和促內皮細胞的作用，這不僅為心髒修複的機製提供了新的見解，也為精確調控MEndoT治療心髒病提供了一個潛在的基因。