肺動脈高壓(PAH)經常導致右心室衰竭(RVF)而死亡。目前的理論認為，從代償期到失代償期的過渡 RVH主要是由肺血管疾病和RV後負荷的發展造成的。我們的工作挑戰了這一教條，並提出了房室炎症在控製 PAH中不利的RV重塑和功能障礙的關鍵作用。NLRP3-巨噬細胞活化可能促進 PAH 中的 RVF。

        研究目的：

        評估 RV 巨噬細胞中的 NLRP3 炎性體對 PAH-RVF 的貢獻。

        研究方法：

        將失代償性 RV 肥大 (RVH) [野百合堿 (MCT) 和 Sugen-5416 缺氧 (SuHx)] 大鼠與代償 RVH 大鼠 [肺動脈束帶 (PAB)] 進行比較。進行了超聲心動圖和右心導管檢查。通過顯微鏡或流式細胞術評估巨噬細胞、心房利鈉肽 (ANP) 和纖維化。NLRP3 炎性體激活和心髒毒性通過免疫印跡和體外策略得到證實。用 SC-144(一種 GP130 拮抗劑)和 MCC950(一種 NLRP3 抑製劑)治療 MCT 大鼠。在 PAH-RVF 患者中評估巨噬細胞-NLRP3 活性。

        測量結果和主要結果：

        MCT 和 SuHx-RVs 的巨噬細胞、纖維化和 ANP 增加，但 LV 或 PAB 大鼠沒有增加。MCT-RV 巨噬細胞具有炎症性，而肺巨噬細胞具有抗炎性。CCR2+ 巨噬細胞(單核細胞衍生)在 MCT-和 SuHx-RV 中增加，並且 NLRP3 高表達。PAH 患者失代償的 RV 中巨噬細胞-NLRP3 通路上調。培養的 MCT 單核細胞顯示 NLRP3 活化，並且在共培養實驗中導致心肌細胞線粒體損傷，而 MCC950 可以防止這種損傷。在體內，MCC950 減少了 NLRP3 的激活並消退了肺血管疾病和 RVF。SC-144 降低了 RV 巨噬細胞和 NLRP3 含量，阻止了 STAT3 激活，並改善了 RV 功能，而不會使肺血管疾病消退。

        研究結論：

        NLRP3-巨噬細胞活化發生在臨床前 PAH 模型和 PAH 患者的失代償 RV 中。抑製 GP130 或 NLRP3 信號可改善 RV 功能。PAH-RVF 是由 RV 炎症引起的，而不僅僅是由 RV 後負荷升高引起的這一概念表明了一種新的治療範式。

        本研究啟示：

        這項研究的結果揭示了右心室巨噬細胞中NLRP3炎症體激活途徑對肺動脈高壓(PAH)發展到RV衰竭(RVF)的病理學重要性。我們挑戰傳統的觀點，即RVF主要是由PVR增加引起的，通過治療RV炎症，以減少RV-巨噬細胞的積累(GP130拮抗劑，SC-144)和NLRP3炎症體的激活(MCC950)，獨立於肺部血管。