成年人的心髒基本不具備損傷修複能力。相比可以修複心髒損傷的兩棲動物和魚類,哺乳動物在修複受損心髒方麵有其局限性。許多心髒病會導致心肌細胞和血管細胞死亡,並留下彈性較差的疤痕組織,使心髒功能惡化,進一步導致心髒病患者心力衰竭。
來自德國慕尼黑工業大學、瑞典卡羅林斯卡研究所和阿斯利康的科學家在Nature Cell Biology發文,這項研究中,科學家利用幹細胞創造了一種使用人類心室祖細胞(Human ventricular progenitors, HVPs)在豬體內再生心髒細胞的新技術。該研究證實HVPs在發育過程中對器官的形成至關重要,可以在需要時變成心髒細胞,從而達到修複瘢痕和受損心髒的積極效果。
豬心髒在生理上與人類心髒極為相似,因此科學家重點研究HVPs修複豬受損心髒的有效性,從而為後期研究進一步修複人類心髒提供更多線索。主要研究成果如下:
1. 為了在單細胞水平上對HVPs介導的心髒修複進行分子解剖,科學家在體外利用成人心髒組織模型來模擬心力衰竭的關鍵步驟。圖2顯示HVPs通過CXCL12/CXCR4信號被吸引到心髒損傷部位,在損傷部位進行動態修複。研究結果表明,HVPs通過協調心髒發育的順序程序能有效促進心髒細胞再生;
2. 為了進一步研究HVP在體內遷移和重新修複受損心肌的能力,研究人員在普遍表達LEA29Y的豬中進行了HVPs移植(LEA29Y是一種人類CTLA4-Ig衍生物,可減弱全身T細胞反應),經CD68免疫檢測評估,發現移植後並未出現急性移植排斥反應。此外,以往使用幹細胞培養心髒細胞的過程中,患者可能會出現的心律不齊和致命性心律失常等常見副作用,在此項研究中並未出現。
慕尼黑工業大學的Karl Laugwitz教授介紹:“在實驗室研究中,我們能夠動態展示HVPs如何追蹤心髒受損區域,遷移到損傷部位並熟練地為心髒細胞工作,防止形成疤痕組織。”
阿斯利康研究員Regina Fritsche-Danielson博士說:“該技術成功證實心髒新組織的形成。更為重要的是,它改善了心髒功能並減少了疤痕組織,是我們一直在尋找的重建心髒的理想細胞。”
科學家們希望在未來兩年內對人體進行臨床研究,轉化目前的研究成果,為人類心髒病患者開發一種新的治療方法。若是此項可以修複受損心髒組織的新技術能順利投入臨床使用,那麼心髒病患者可能會有更好的預期壽命。
幹細胞治療在修複
肺部、卵巢和大腦等器官中的應用
在幹細胞研究中,間充質幹細胞(Mesenchymal stem cells,MSCs)是當前最為熱門的幹細胞之一。MSCs具有多向分化的潛能,且免疫原性低、來源廣泛,能定向遷移至受損組織部位,重建受損組織與器官,在器官修複領域發揮重要作用。
近年來,科技部每年投入大量資金推動幹細胞研究與轉化。2022年4月29日,國家科技部發布了2022年度國家重點研究計劃《幹細胞研究與器官修複》重點專項申報項目指南,涵蓋了幹細胞治療新冠肺炎等相關領域(圖3)。
隨著再生科學技術領域的突破以及與生物技術領域不斷的交叉融合,使得目前尚無有效治療手段的器官損傷或有治愈的可能。下麵,讓我們結合前沿研究和具體案例,了解幹細胞修複器官的諸多應用:
幹細胞修複肺部損傷
武漢新冠肺炎爆發期間,部分重症患者會患上肺纖維化後遺症,極大影響患者的生活質量。自疫情爆發以來,幹細胞多次被提及並多次應用於臨床實驗,其療效及安全性也得到了認可。在武漢,超過200例患者曾接受幹細胞治療。從體外回輸的間充質幹細胞,可以通過其多向分化的機製,再生出新的肺泡組織,修複受損的肺組織,平衡肺部微環境,在8至10天內實現治愈肺纖維化的目標。
2020年2月15日,科技部生物中心主任張新民在國務院聯防聯控機製發布會上表示,“從目前看,幹細胞治療能夠抑製免疫係統過度激活,通過改善微環境促進內源性修複,可抑製肺部急性炎症進展,緩解呼吸窘迫症狀,療效顯著。”
幹細胞修複卵巢早衰
卵巢早衰不僅導致不孕,還會增加心血管疾病、骨質疏鬆症和性功能障礙的發病風險。目前,大多數治療方法收效甚微,幹細胞移植成為治療卵巢早衰的研究熱點之一。
2021年,發表在Reproductive Sciences和Stem Cell Research & Therapy上的兩篇綜述均認為,間充質幹細胞移植是治療卵巢早衰中最有效的方法,可顯著改善卵巢功能、增加卵泡數量、提高性激素水平、減少顆粒細胞凋亡,可用於治療卵巢早衰和不孕症。
卵巢早衰是當今醫學的一大難題,目前我國已啟動5項幹細胞臨床研究項目,可深入評價幹細胞治療恢複卵巢功能的安全性和有效性。幹細胞治療卵巢早衰或可成為患者的新選擇,為卵巢早衰引起的絕經、不孕不育等疾病帶來治愈希望,幫助女性留住年輕芳華。
03
幹細胞修複胰島β細胞
胰島β細胞功能異常導致的胰島素分泌不足,是I型和II型糖尿病的共同特征之一,許多患者也因此需要終生使用胰島素進行治療。
2020年3月19日,中科院研究組在Cell發文“Long-term expansion of pancreatic islet organoids from resident Procr+progenitors”,首次堅定了小鼠胰島中成體幹細胞的“身份”,回答了長期以來胰島中是否存在幹細胞的疑問。
該研究成功鑒定了小鼠胰島中的幹細胞類群,將Procr+胰島β幹細胞和血管內皮細胞共同培養,可以再生出具有功能的胰島類器官。該新器官包含了胰島的所有細胞類型,在功能、形態、超微結構以及轉錄組方麵,都與真正的小鼠胰島非常相似,能夠迅速地響應糖刺激並分泌胰島素,為治愈糖尿病提供了一種可能。
幹細胞修複大腦
科學家曾經認為哺乳動物在進入成年期後,大腦內所有神經元都已經形成,不會新增。直到上世紀60年代才發現,成年人的大腦的某些部位,依然可能產生新的神經元。
2016年6月2日,美國斯坦福大學醫學院的Gary Steinberg在Stroke發文證實,幹細胞移植技術可顯著改善患者中風症狀,讓患者重新獲得行走、運動、講話等生活技能。
SB623細胞屬於MSCs,采集自兩名健康捐贈者的骨髓,並通過實驗室培養加以修飾增強大腦功能。研究團隊選取SB623幹細胞作為治療細胞,將其注入患者因中風而損傷的大腦區域後發現幹細胞移植技術可以讓患者重新獲得基本生活技能。盡管目前的臨床結果僅僅在小部分患者身上得到了積極的驗證,但是結果卻是振奮人心的。該技術逆轉了中風症狀,有望改變中風患者已被宣判的人生,並可應用於創傷性腦損傷、神經性衰退疾病等多種腦疾病的治療中。
05
幹細胞修複骨關節
骨關節炎是目前骨科領域患病率最高、患者人群最廣的一種疾病。作為一種曾經“專屬於”老年群體的疾病,近年來骨關節炎卻因馬拉鬆等運動成為當代人的常見病。