糖尿病患病率逐年上升，糖尿病可引起多種並發症。其中，心血管疾病是導致糖尿病患者致殘和死亡的主要原因[1]。研究表明，我國33.9%的2型糖尿病(T2DM)患者患有心血管疾病(CVD)，其中94.9%為動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)[2]。糖尿病是心血管疾病獨立危險因素，心血管疾病是糖尿病的最主要死因。
近年來，新型降糖藥物胰高糖素樣肽-1受體激動劑(GLP-1RA)受到越來越多的關注，它是以葡萄糖濃度依賴方式調控胰島素和胰高糖素分泌來控製血糖，兼備降糖有效性及安全性，同時還具有明顯的減重優勢[3]，治療地位在各大指南中也不斷提升。
《中國2型糖尿病防治指南2020年版》(以下簡稱2020《CDS指南》)對T2DM患者診療路徑做出更新，其中提出，對於合並ASCVD或心血管風險高危的T2DM患者，不論其糖化血紅蛋白(HbA1c)是否達標，隻要沒有禁忌症都應在二甲雙胍的基礎上加用具有ASCVD獲益證據的GLP-1RA或鈉-葡萄糖共轉運蛋白-2(SGLT-2)抑製劑。而對於不合並ASCVD或心血管高危因素、心衰、慢性腎髒病的T2DM患者在生活方式幹預和二甲雙胍治療基礎上，HbA1c仍不達標時，也可聯用GLP-1RA進行治療[4]。
GLP-1RA家族多重降糖護心機製
2020美國糖尿病協會(ADA)Banting獎聚焦胰島細胞功能障礙和胰島素抵抗[5]，強調了T2DM患者β細胞葡萄糖敏感性顯著降低，並且β細胞葡萄糖敏感性與血糖值呈顯著負相關[6-7];胰島素抵抗與T2DM疾病的發生發展密切相關[8]，研究表明，胰島素抵抗指數(HOMA-IR)是T2DM患者CVD事件的獨立危險因素 [9]。了解疾病發病機製是疾病管理和治療的核心，隨著對糖尿病認識的不斷深化。T2DM的疾病管理理念也在不斷更新。以GLP-1RA為代表的新型降糖藥物則為T2DM治療帶來新的轉機。腸促胰素效應減弱是影響β細胞功能減退的主要因素，研究表明，予以GLP-1RA治療可改善早期T2DM患者的β細胞功能，提高β細胞對葡萄糖的敏感性以促進胰島素分泌，且顯著減輕胰島素抵抗[10-13]。
大量研究證實GLP-1RA在人體內具有多重重要生理作用：GLP-1RA作用於胰腺的β細胞，可以葡萄糖濃度依賴性地誘導胰島素分泌和合成，並促進細胞新生、抑製細胞凋亡。GLP-1RA還可作用於α細胞，抑製胰高糖素的分泌，在有效降低血糖的同時不增加低血糖發生。同時，GLP-1RA還可作用於肝髒、胃腸道、外周肌肉、大腦及心髒等多器官，達到減少肝糖輸出;減弱胃腸運動，延緩胃排空，降低食欲，增加飽腹感，從而減少能量攝入，降低體重;還具有中樞保護和心髒功能保護的作用[14]。
在明顯、持久並安全地降低HbA1c和減重的同時，GLP-1RA的抗炎症，抗動脈粥樣硬化作用是其心血管保護的主要機製：GLP-1RA和心髒GLP-1RA受體結合可以改善心肌缺血及保護心肌祖細胞;誘導內皮細胞一氧化氮(NO)的合成從而增加冠脈血流及保護內皮功能;減輕氧化應激;抑製血管細胞黏附因子在內皮的表達;減輕血管壁的僵硬度，其血管擴張及抗氧化的功能也可以起到抗動脈粥樣硬化的作用[15]。均有助於GLP-1RA改善ASCVD。
優化血糖管理，改善心血管結局
血糖控製
血糖控製是糖尿病管理的首要目標，UKPDS研究經過長期隨訪證實，強化血糖控製可以明顯減少T2DM患者的並發症，微血管並發症減少尤其明顯。HbA1c每降低1%，多種並發症風險均顯著下降，其中心衰和心肌梗死的發病率分別下降了16%和14%[16]。因此，早期控製血糖，實現HbA1c達標(HbA1c<7%)管理至關重要。包括中國T2DM患者的多項臨床研究均證實，GLP-1RA能有效改善空腹及餐後2h血糖，降低HbA1c，降低體重[1]。
目前我國上市的GLP-1RA包括日製劑貝那魯肽、艾塞那肽、利司那肽、利拉魯肽以及周製劑艾塞那肽周製劑、度拉糖肽、洛塞那肽和司美格魯肽。以GLP-1RA日製劑利拉魯肽為例，其可顯著降低HbA1c，最高降幅達1.6%，HbA1c<7%的達標率達66%，可同時顯著降低空腹血糖及餐後血糖[17-22]。
GLP-1RA周製劑在有效降糖方麵也取得突出的成績。如司美格魯肽無論單藥應用還是聯合其他口服藥或胰島素均可顯著降低HbA1c，最高降幅達1.8% [23-32];而對於基線HbA1c水平不同的T2DM患者，不同劑量度拉糖肽(0.75mg，1.5mg)均可同時控製患者空腹血糖和餐後血糖從而降低HbA1c[33]。
心血管保護
糖尿病治療的遠期目標是通過良好的代謝控製達到預防慢性並發症、提高患者生活質量和延長壽命的目的。包括全球56004例患者的7項大型臨床研究薈萃分析顯示，GLP-1RA降低3P-MACE(主要心血管不良事件：心血管死亡或非致死性心肌梗死或非致死性卒中複合事件)風險12%，降低心血管死亡風險12%，減少致死性和非致死性卒中16%，減少致死性或非致死性心肌梗死9%，降低全因死亡風險12%，減少因心力衰竭住院9%，腎髒複合終點(新發大量蛋白尿、腎小球濾過率下降30%、進展至終末期腎病或腎髒疾病導致死亡)減少17%，且安全性很好，未觀察到嚴重低血糖、胰腺癌及胰腺炎風險的增加[1]。這也成為兼顧降糖、護心的有效安全臨床治療方案。
以利拉魯肽、司美格魯肽、度拉糖肽為代表，其心血管獲益陸續被LEADER、SUSTAIN 6、REWIND研究證實(圖2)。LEADER研究表明，與安慰劑對照組相比，利拉魯肽顯著降低MACE風險13%;同時顯著降低心血管死亡風險22%;顯著降低全因死亡風險15%。而SUSTAIN 6研究結果顯示，司美格魯肽可顯著降低MACE風險達26%，主要由非致死性卒中風險降低39%。REWIND研究結果也顯示，在伴心血管疾病和高危心血管疾病風險的T2DM患者，度拉糖肽可以減少3P⁃MACE，減少非致死性卒中風險[36]。同時這些研究顯示這類藥物可改善多重心血管危險因素，包括體重、血壓、血脂等[35]。
日製劑與周製劑，百花齊放
為延長GLP-1的半衰期，增加其作用時間，不同GLP-1RA也采取了不同的手段。如日製劑利拉魯肽通過對天然人GLP-1分子結構改變，將34位賴氨酸替換為精氨酸，在26位增加C16脂肪酸鏈，顯著延長天然GLP-1的半衰期達13個小時，可實現每日一次注射給藥。周製劑司美格魯肽則是通過替換GLP-1分子第8位和第34位氨基酸，同時在第26位賴氨酸通過間隔基連接C18脂肪二酸側鏈，實現體內半衰期進一步延長，半衰期長達7天[37-39]，實現了每周注射一次。艾塞那肽周製劑和度拉糖肽分別以微球蛋白技術和大分子蛋白IgG Fc片段結合，延長其半衰期而減少注射次數，大大方便患者提高依從性。
當然日製劑和周製劑並存也為醫生及患者提供了更多的選擇，有助於臨床上個性化降糖管理方案的實現。
總結
T2DM早期血糖達標可提高患者遠期獲益，心血管風險管理是糖尿病管理的重要環節。隨著糖尿病治療理念的不斷更新，以單純“控製血糖”為中心轉向以個體化為中心，“改善心血管結局”為目標。GLP-1RA兼顧控製血糖， 並可改善血脂、血壓、體重等多重心血管危險因素，利拉魯肽、司美格魯肽、度拉糖肽等部分GLP-1RA類藥物在大型臨床研究中顯示出顯著的心血管獲益，進一步滿足了臨床治療的遠期獲益需求。
