心血管疾病是威脅人類健康的頭號殺手，其中急性心梗可導致心肌細胞大量死亡，而剩餘的心肌再生能力有限，最終導致心髒纖維化和心力衰竭。

目前臨床上治療心衰的方法隻能部分緩解心梗患者的症狀，無法從根本上解決心梗後心肌細胞大量丟失的問題，所以業界對心髒再生醫學寄予厚望。目前心髒再生領域仍存在許多未解決的問題，如尚未找到成年哺乳動物心髒幹細胞，心髒細胞移植效率低且容易引起心律失常，心髒纖維細胞轉分化為心肌細胞效率低等。同時，研究發現斑馬魚和乳鼠的心髒損傷後主要通過誘導心肌細胞增殖實現原位心髒再生，但是成年哺乳動物心肌細胞增殖率非常低，導致心髒損傷後不能再生。

因此，提高成年哺乳動物內源性心肌細胞的增殖對心髒再生至關重要。然而目前已報道的基因、miRNAs、化學小分子等誘導哺乳動物心肌細胞增殖的手段存在效率低、容易引起心律失常、需要依賴病毒作為遞送工具等不足，不能滿足臨床轉化需求。

近日，京大學未來技術學院熊敬維教授、北京大學化學與分子工程學院雷曉光教授、複旦大學趙世民教授團隊合作，在 Cell Stem Cell 期刊發表了題為：A small molecule cocktail promotes mammalian cardiomyocyte proliferation and heart regeneration 的研究論文。

該研究首次報道了5個小分子藥物組合可以有效促進成年大鼠心髒再生，並且證明該藥物組合對心肌梗塞有良好的治療作用。

為了解決心髒再生重大難題，研究團隊首先利用雙熒光細胞周期報告係統FUCCI(標記有絲分裂S-G2-M期)和MADM(顯示胞質分裂)，以及一套高通量篩選係統，從化學小分子文庫中篩選出13個能有效誘導心肌細胞進入細胞周期的小分子。

值得一提的是，除MCT1抑製劑外，單個小分子基本不能誘導心肌細胞胞質分裂。因此研究者將單個小分子兩兩組合後驗證其藥效，並結合數學模型預測促增殖效果最佳的小分子組合，進一步通過體內、體外實驗驗證發現由鹽酸去氧腎上腺素(α-adrenergic receptor激動劑)、巴瑞克替尼(JAK抑製劑)、去氫駱駝蓬堿(DRYK抑製劑)、VO-Ohpic trihydrate(PTEN抑製劑)和AZD3965(MCT1抑製劑)組成的小分子組合5SM，可成功誘導成年大、小鼠和人的心肌細胞重新進入細胞周期並且發生胞質分裂。

隨後研究人員建立大鼠心肌梗塞模型，發現5SM可顯著改善成年大鼠心梗後的心髒功能，減少心髒纖維化麵積。最後研究人員結合單細胞轉錄組測序(scRNA-seq)、ATAC-seq等組學和生物化學等技術，發現5SM誘導靜止期的心肌細胞進入去分化狀態，隨後進入增殖狀態;同時，5SM通過激活乳酸信號和mTOR通路，促進心肌細胞代謝由氧化磷酸化向糖酵解轉換，最終誘導心肌細胞增殖和分裂。

該研究在國際上首次發現促進心髒原位再生的全小分子藥物組合，揭示了心髒再生領域新的細胞和分子機製，為臨床轉化提供了新的候選小分子藥物及新技術。