肺動脈高壓(PAH)是一種罕見的疾病，其特點是血管活性因子不平衡、炎症和細胞生長紊亂，導致肺動脈和動脈血管的結構重塑，肺血流阻力增加，並因右心衰竭而過早死亡。在病人登記處和國家審計數據庫中，大約30-50%的PAH被歸類為特發性、可遺傳性或藥物引起的，該組的年死亡率平均為10%。盡管在組織學檢查中，血管病理學有共同的特點，但有證據表明，在這個病人亞組中存在著異質性，這體現在個人對特定藥物的反應上，例如對鈣離子拮抗劑的反應，以及新出現的潛在遺傳結構。更好地了解PAH的分子驅動因素將有利於目前療法的使用和新型藥物的開發。

        循環蛋白質組是由全身組織和細胞合成的蛋白質的流入和流出的動態組合，處於平衡狀態。它包括非相鄰的細胞-細胞和器官-器官的通訊、免疫反應、血管張力、組織修複和液體或營養交換的媒介。循環蛋白組的不平衡是疾病的早期標誌，在PAH患者中可以檢測到，因此，血漿蛋白水平的變化可以用來探索疾病的分子驅動因素。血漿蛋白水平的全基因組關聯研究(GWAS)已經確定了常見的單核苷酸多態性(SNP)導致的變化，建立了蛋白定量性狀位點(pQTL)。對pQTL的孟德爾隨機化(MR)分析是推斷蛋白質水平變化和疾病之間因果關係的有力策略，特別是當pQTL位於編碼基因附近時(順式)。

        在此，我們對多中心隊列研究中招募的特發性和遺傳性PAH患者的血漿蛋白組進行了全麵調查。在一項多中心隊列研究中招募的特發性和遺傳性PAH患者的血漿蛋白組進行全麵調查。從4,152個被注釋的 蛋白質中，我們選擇了那些循環水平能將PAH患者與健康對照組有力區分開來的蛋白質。健康對照組，並且其水平與長期生存有關。通過三角測量 這些數據與順式QTL的關係，我們發現了兩個蛋白質，即netrin-4和thrombospondin-2。基於MR分析，它們與PAH有因果關係。

        研究方法：使用基於適配體的測定法測量 357 名特發性或遺傳性 PAH 患者、103 名健康誌願者和 23 名 PAH 患者親屬的血漿蛋白。在發現和驗證的臨床隊列中(圖1)，比較了 PAH 和健康個體的血漿蛋白質組，並確定了 PAH 與無移植存活率的關係。為了檢查與 PAH 的因果關係，影響患者群體蛋白質水平的蛋白質數量性狀基因座 (pQTL) 被用作孟德爾隨機化 (MR) 分析的工具。

        測量和主要結果：從 4,152 種帶注釋的血漿蛋白中，208 種 PAH 患者和健康受試者的水平不同，49 種預測長期生存(圖2)。基於 cis-pQTL 位於編碼基因附近的 MR 預測和區分 PAH 與健康的蛋白質的編碼基因估計對更高水平的 netrin-4 有不利影響和更高水平的血小板反應蛋白-2 對 PAH 的保護作用。這兩種蛋白質都追蹤了以前健康親屬中 PAH 的發展以及與疾病發作時肺動脈壓相關的血小板反應蛋白 2 的變化。

        本研究對PAH領域的貢獻是什麼?

        據我們所知，這項研究首次提供了 蛋白質組和基因組數據的全麵整合，包括特發性或遺傳性PAH患者。我們有力地鑒定了患者和對照組之間不同的血漿蛋白，以及與預後相關的血漿蛋白。以及與英國多中心PAH隊列研究中的預後相關的血漿蛋白。賦予這些蛋白終身較高或較低的血漿水平的常見遺傳變體 作為孟德爾隨機化分析的工具，推斷出與PAH有因果關係的蛋白質，與PAH的因果關係。研究結果表明，管理PAH的治療方法 應考慮抑製netrin-4的活性，但支持和加強血栓軟骨素-2(TSP2)的活性。