PARADISE-MI研究由美國哈佛大學Marc Pfeffer教授(Leading PI)領銜，是一項多中心、隨機、雙盲、陽性藥物對照的3期臨床研究，旨在評估沙庫巴曲纈沙坦(ARNI)與活性藥物雷米普利相比，在急性心肌梗死(AMI)後合並左室收縮功能不全和/或肺淤血，但無已知既往慢性心衰(HF)病史的患者中，降低主要終點[心血管(CV)死亡，首次HF住院或門診HF事件)的療效和安全性。最終結果顯示，ARNI在主要終點發生方麵與雷米普利相比無顯著差異，兩者安全性亦無顯著差異。

這一結果引發了AMI後HF藥物治療的討論與反思：心梗後RAS抑製劑後時代將何去何從?

PARADISE-MI研究：

旨在探求AMI後HF高危人群的更優藥物治療

PARADISE-MI研究采用了多中心、隨機、雙盲、對照研究設計[2]，旨在比較沙庫巴曲纈沙坦和雷米普利對AMI後合並左室收縮功能下降(LVEF≤40%)和/或肺充血患者的臨床療效。

研究主要納入標準為發病12小時至7天內，LVEF≤40%和/或有肺淤血表現的AMI患者，且至少合並以下8種與CV風險增加相關的危險因素之一：年齡≥70歲、GFR<60 ml/min/1.73 m2、糖尿病、房顫、LVEF<30%、Killip分級Ⅲ或Ⅳ級、有心梗病史、未進行血運重建治療的STEMI。既往有HF病史或持續的新發的臨床HF患者被排除。

受試者隨機接受沙庫巴曲纈沙坦(靶劑量為97/103 mg bid)或雷米普利(靶劑量為5 mg bid)治療，中位隨訪23個月，主要終點為CV死亡、首次HF住院或出院後門診隨訪HF事件(研究設計詳見圖1)。

圖1. PARADISE-MI研究設計

PARADISE-MI研究主要結果：

雖為中性結果，但ARNI有隨時間逐步更優改善預後的跡象

研究共納入全球41個國家495家中心5669例患者(其中中國貢獻了212例患者，入選數量排全球第8位)。PARADISE-MI研究最終結果顯示，與雷米普利治療相比，ARNI治療組的主要終點事件(CV死亡、首次HF住院和院外HF進展)發生率相對風險降低10%(6.7/100患者年 vs. 7.4/100患者年，HR=0.90，95%CI：0.78~1.04)，未能取得顯著統計學差異(P=0.17)(圖2)，研究結果在主要終點的各組分間保持一致。

圖2. PARADISE-MI主要終點結果

盡管ARNI在主要終點方麵並沒有顯示出較雷米普利進一步降低的結果，但可以看到隨著隨訪時間延長，兩組累積主要事件發生率的生存曲線分離越明顯，表明沙庫巴曲纈沙坦相比雷米普利具有漸進性的改善。正如PARADISE-MI主要研究者Pfeffer教授所說：“盡管ARNI並沒有降低主要終點，但一致性的研究結果表明，沙庫巴曲纈沙坦比雷米普利具有漸進性的改善。”

不同視角下的PARADISE-MI研究

值得一提的是，當主要終點計入CEC裁定①的複發HF事件後(即首發事件及複發事件累計後)，ARNI組較雷米普利顯著降低總計主要終點事件達21%(RR=0.79，95%CI：0.65~0.97，P=0.02)。此外，當使用研究者報告的主要終點事件作為統計標準時，ARNI也較ACEI顯著降低主要終點事件達15%(RR=0.85，95%CI：0.75~0.96，P=0.01)(圖3)。

圖3. PARADISE-MI總事件CEC校正和研究者報告作為主要終點計數標準的結果

預設亞組分析顯示，年齡是否≥65歲和是否接受PCI治療的分組方式與治療策略有交互作用。這提示，對於年齡≥65歲和接受PCI治療的患者，應用ARNI可能對降低主要終點發生率有益(圖4)。

圖4. 主要終點預設的亞組分析

①CEC：臨床終點事件判定委員會。由於各個研究中心的研究者對方案中終點事件定義的理解不一致、經驗不同、分類標準的理解也不一致，而容易產生誤判，所以設立獨立的CEC評審委員會以對事件進行權威判定。

ARNI安全性與雷米普利相當，耐受性良好，心梗急性期可放心使用

安全性方麵，除低血壓外(ARNI 28.4% vs. ACEI 22.0%，P<0.05)，ARNI組和雷米普利組血管性水腫發生率相似(0.5% vs. 0.6%)，肌酐升高(≥2.0 mg/dl)、高血鉀(>5.5 mmol/L)等不良反應發生率也無差異。此外，咳嗽發生率在ARNI組更低(9.0% vs. 13.1%，P<0.05)(表1)。

表1. 研究不良反應事件

PARADISE-MI結果解讀：出人意料，但也在情理之中

首先我們應該看到，PARADISE-MI受試者的心功能不全病因是非常明確的，即由缺血所致，及時改善血供對心功能的恢複甚至遠期預後都是至關重要的。相對20年前RAS抑製劑有改善預後獲益的SAVE[3](納入心梗合並左心功能不全人群，PCI率17%)、VALIANT[4](納入心梗合並HF/左心功能不全人群，PCI率14.8%)研究，PARADISE-MI研究的受試者接受PCI治療的比例高達88.3%(表2)，即9/10的PARADISE-MI受試者血運已在疾病早期重建，心功能相應也會有所改善。那麼，無論ACEI還是ARNI，帶來的短期獲益很有可能會被PCI帶來的獲益所掩蓋;PARADISE-MI早期，ACEI和ARNI兩組主要終點事件發生率曲線分離度不高的結果也進一步印證了上述觀點。對PARADISE-MI與SAVE、AIRE、TRACE等研究的累積死亡事件發生率縱向比較也可以間接表明(圖5)，即便同樣ACEI治療，死亡趨勢也是隨時代發展而連續下降的。

另外，PARADISE-MI研究中抗血小板藥(阿司匹林98.1%、P2Y12受體抑製劑97.9%)、他汀(94.8%)、β受體阻滯劑(85.1%)等藥物使用率很高(表2)，相比既往ACEI/ARB在Post-AMI中進行的研究，比例明顯升高。那麼，部分患者通過及時優化藥物治療，其心功能可能會得到一定程度的恢複，轉化成低危風險的患者。因此，ARNI要想在這種最優化治療的基礎上進一步獲得優效的結果，確實非常困難，得到中性結果也應在情理之中。

表2. SAVE、VALIANT、PARADISE-MI等研究基線比較

圖5. SAVE等研究與PARADISE-MI研究的死亡事件累積發生率比較

其次，PARADISE-MI的隨訪期相對於PARADIGM-HF等ARNI臨床治療研究較短，隻有23個月。ARNI相對ACEI的一個明顯優勢在於長期逆轉重構，繼而轉化為HF住院和死亡風險的降低。所以，相對較短的隨訪期可能也使ARNI的療效打了折扣。正如PARADISE-MI結果所示，隨著隨訪時間延長，兩組累積主要事件發生率的生存曲線分離越明顯，表明ARNI優於ACEI的療效體現在漸進性的預後改善。

此外，在預先設定的亞組分析中，基線接受PCI治療的亞組顯示出了主要終點的獲益。由於88.3%的受試者都進行了PCI治療，所以可以說該亞組代表了PARADISE-MI的大部分人群，提示PCI術後的AMI患者可能是更適宜ARNI治療的優選人群之一。

PARADISE-MI研究要點回顧與展望

PARADISE-MI是全球首項比較沙庫巴曲纈沙坦(ARNI)和雷米普利對AMI後合並左心功能不全的高危患者療效的大型臨床3期RCT。雖然為中性結果，但我們仍不應否定ARNI在心梗後HF防治中的重要作用，因為：

01 PARADISE-MI主要終點顯示ARNI相比雷米普利具有漸進性改善，治療時間越長，獲益越多;

02 ARNI降低總事件率(首次+複發)的風險優於雷米普利(RRR=21%，P=0.02);

03 ARNI降低研究者報告的主要終點事件風險優於雷米普利(RRR=15%，P=0.01);

04 對於年齡≥65歲和接受PCI治療的患者，應用ARNI可能對降低主要終點發生率有益;

05 ARNI整體安全性、耐受性良好，AMI後合並左室功能不全的患者可放心使用。

Marc Pfeffer教授提到：“PARADISE-MI研究結果令人鼓舞，尤其是考慮到複發HF事件，而不僅僅是首發HF事件。”

韓雅玲院士同樣指出：“與SAVE、AIRE研究發表之初的20世紀90年代相比，目前以早期再灌注治療和以雙聯抗血小板、他汀、β受體阻滯劑、ACEI/ARB為核心的指南指導下的藥物治療(GDMT)，已經將AMI後合並左心功能不全患者3年病死率從30%降低至目前的10%或以下，充分肯定了30年來心血管疾病領域的進步和發展，希望各位心血管同道攜手共進，為實現《健康中國2030》偉大目標砥礪前行!”

參考文獻

1.https://accscientificsession.acc.org/

2. European Journal of Heart Failure (2021). doi:10.1002/ejhf.2191

3. N Engl J Med. 1992; 327: 669-677.

4. N Engl J Med. 2003; 349: 1893-906.

專家簡介

韓雅玲

中國工程院院士，北部戰區總院全軍心血管病研究所所長