肥胖已成為全世界範圍的流行病。肥胖的發病率不斷增長，並且被認為是癌症等慢性病和死亡率升高的主要危險因素。大量研究表明肥胖與心血管疾病關係密切，特別是冠心病、心衰和房顫。肥胖也與心肌肥厚、心室功能障礙和舒張順應性降低的發生發展有關。目前針對肥胖性心肌病缺乏有效的藥物治療手段，尋找有針對性的防治靶點一直是醫學界關注的重要課題。

線粒體自噬蛋白FUNDC1是一種調控線粒體自噬的關鍵受體，既往研究表明FUNDC1是線粒體質量控製的關鍵線粒體膜蛋白。其功能改變與多種心血管疾病(心肌梗死、缺血性心肌病)密切相關。近日，複旦大學中山醫院張英梅教授、任駿教授團隊在Science Advances發表了題為“FUNDC1 Interacts with FBXL2 to Govern Mitochondrial Integrity and Cardiac Function through an IP3R3-Dependent Manner in Obesity”的研究，報道了線粒體自噬蛋白FUNDC1在調節肥胖性心肌病的新機製，並為肥胖性心肌病的幹預提供了新的潛在分子靶標。

在該項研究中，研究人員發現了線粒體蛋白FUNDC1與人SCF泛素連接酶複合體的受體亞基FBXL2之間存在相互作用，且這兩種蛋白的相互作用通過進一步調節IP3R3受體的降解對線粒體鈣穩態起到調控作用。該團隊構建FUNDC1基因敲除小鼠，發現FUNDC1的缺失加劇了高脂飲食引起的心肌重塑、心肌功能下降、線粒體異常和細胞死亡，同時IP3R3水平升高、心肌細胞內鈣超載。通過質譜分析和免疫共沉澱，進一步揭示了FUNDC1和FBXL2通過FBXL2的F-box結構域相互作用。激活或過表達FBXL2或抑製IP3R3可以緩解脂毒性誘導的心髒損害，但破壞FBXL2定位則加重這種心肌損傷。同時，FUNDC1缺失促進了棕櫚酸誘導的FBXL2的降解但減少了IP3R3降解，從而對維持線粒體鈣穩態和保護心髒功能方麵起至關重要的作用。

該研究首次描述了FUNDC1與肥胖型心肌病的關係，並確定FUNDC1及其互作蛋白FBXL2可作為肥胖型心肌病的防治靶點，為肥胖型心肌病的相關藥物開發提供了重要科學思路。該研究表明組織特異性地調控FBXL2通路，是下一步糖脂代謝紊亂心血管疾病藥物開發的重要方向，能夠提高肥胖人群心血管疾病患者的健康效益。