免疫檢查點抑製劑(ICIs)利用免疫係統來識別和殺傷癌細胞，在腫瘤治療中得到廣泛應用。動物和細胞研究表明，包括程序性細胞死亡蛋白1(PD-1)、程序性死亡配體1(PD-L1)和細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4(CTLA-4)在內的免疫檢查點是動脈粥樣硬化的關鍵負調節因子。然而，ICIs是否導致動脈粥樣硬化斑塊和動脈粥樣硬化相關心血管事件的增加存有爭議。

為此，《Circulation》近日發表一篇通過配對隊列研究和病例交叉的研究探索了ICIs的使用與心血管事件發生風險的關聯，為這一爭議作出回答。

研究采取配對研究和病例交叉研究兩種設計方案對ICIs與心血管事件之間的關聯進行探索。配對研究以1：1的比例隨機選擇對照，並對年齡、心血管事件病史及腫瘤類型進行匹配。病例交叉研究中的觀察期定義為從ICIs治療前的兩年到開始治療的間隔，風險期定義為ICIs開始後的兩年間隔。主要研究結局定義為包括心肌梗塞、冠狀動脈血運重建和缺血性腦卒中的複合心血管事件。

在配對研究中，病例組和對照組在年齡、腫瘤類型、心血管事件病史以及他汀類藥物的使用等方麵無顯著差異，對照組患高血壓和糖尿病的比例更高。非小細胞肺癌和黑色素瘤是最常見的腫瘤類型，PD-1抑製劑是最常用的免疫治療藥物。單因素Cox比例風險分析顯示使用ICIs顯著增加複合心血管事件的發生(HR 4.7，95% CI 3.5-6.2)。在校正了已知的心血管危險因素後，使用ICIs仍造成複合心血管事件的風險增加3倍(HR 3.3，95% CI 2.0-5.5)。此外，將單因素Cox模型中P<0.1的變量納入多因素Cox模型後，ICIs的使用使複合心血管事件的發生風險增加4倍(HR 4.5，95% CI 3.3-6.1)。

病例交叉研究共納入2842例患者，66例患者在ICIs治療前兩年期間發生心血管事件，119例患者在ICIs治療後兩年期間發生了心血管事件，使用ICIs與顯著增加的複合心血管事件發生風險相關(調整後的HR為4.8，95% CI 3.5-6.5)，且與主要結局的各個組成部分顯著增加的發生風險相關。

研究對接受ICIs治療的黑色素瘤患者進行影像學檢查，以評估動脈粥樣硬化斑塊負擔隨時間變化的情況。影像學子研究共納入40例黑色素瘤患者，並在三個時間點進行了CT檢查。在三次掃描過程中，總斑塊體積和非鈣化斑塊體積不斷增加。在對研究間隔進行調整後，總斑塊體積和非鈣化斑塊體積的進展率在使用ICIs後較使用ICIs前顯著增快。總斑塊體積進展速度從使用ICI前每年的2.1%增至使用ICIs後每年的6.7%，非鈣化斑塊體積進展速度從使用ICI前每年的-2.3%增至使用ICIs後每年的5.3%。分層分析顯示，在免疫檢查點治療期間服用他汀類藥物或糖皮質激素的患者斑塊進展率較未接受治療的患者顯著更低。

既往少數研究分析了ICIs治療與動脈粥樣硬化性心血管疾病之間的關聯，但得到的結論並不一致。本研究采用配對隊列和病例交叉兩種研究設計對這一關聯進行探索，結果顯示，與未使用ICIs治療的患者相比，接受ICIs治療的患者動脈粥樣硬化性心血管事件發生風險增加3倍。影像學子研究顯示，開始ICIs治療後，動脈粥樣硬化斑塊的進展速度增加了3倍以上，而同時使用他汀類藥物或糖皮質激素會使斑塊進展減少約50%。

本研究數據表明，接受ICIs治療的患者發生動脈粥樣硬化性心血管事件的風險更高，並且該風險可能通過加速動脈粥樣硬化的發展所介導。這一發現對於目前正在接受或即將接受ICIs治療的腫瘤患者十分重要。