你有沒有在診室接待過這樣的病患，或者身邊有這樣的朋友：40來歲的中年男性，體格檢查沒發現明顯異常，看著就是妥妥的正常人一枚。唯一就是體重指數（BMI）達到了33kg/m2，實驗室篩查顯示低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）284mg/dl。根本沒當回事，僅僅是因為“一級親屬”中有兄弟姊妹被確診為冠心病，有些嚴重的甚至需要接受“搭橋”手術，才猛然擔憂起自己的健康。
對於這樣的情況，接診醫生該作何考慮？
是的，千萬別遺漏了這個容易被忽視的疾病——家族性高膽固醇血症（FH）。
簡易識別：“兩高”有沒有上身
這是一個常染色體（共）顯性遺傳病，也是比較常見的單基因遺傳紊亂。最常見的致病基因為低密度脂蛋白受體（LDLR）、前蛋白轉化酶枯草溶菌素9（PCSK）以及載脂蛋白（Apo）B突變基因。
目前認為，全球預估人群發病約為1:250，而我國研究數據顯示患病率為0.28%（標化後為0.18%）。雖然在普通人群罕見，但在冠狀動脈疾病患者中檢出率可以達到3.5%，因胸痛就診患者中檢出率為2.7%。
得了這個病，最典型是“兩高”特征：一是，低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平升高；二是，早發冠狀動脈疾病風險升高，我國患者還更常見皮膚/腱黃色瘤和脂性角膜弓。相比普通人，FH患者冠狀動脈疾病風險增加3.5~13.0倍，30歲人群最為顯著。未被識別和治療的患者，其終身冠狀動脈疾病風險將高出一般人群大概20倍。
篩查與診斷：臨床、實驗室“雙管齊下”
本文開頭那位就診的患者，恰恰具備“兩高”特征，雖然醫生在第一時間發現了可疑者，最終到底能不能確診FH，按著下表的流程套一套就水落石出啦~
北美和歐洲FH臨床診斷流程 |
||||
美國早期診斷早期預防組織（MEDPED）可能雜合子FH診斷標準 |
||||
總膽固醇水平（TC，mg/dl） |
||||
年齡 |
一級親屬患FH |
二級親屬患FH |
三級親屬患FH |
普通人群 |
<20 |
220 |
230 |
240 |
270 |
20~29 |
240 |
250 |
260 |
290 |
30~39 |
270 |
280 |
290 |
340 |
≥40 |
290 |
300 |
310 |
360 |
荷蘭臨床脂質網絡診斷標準（評分） |
||||
標準 |
分值 |
診斷FH：.>8分 可能FH：6~8分 可疑FH：3~5分 |
||
一級親屬早發心血管病，男性<55歲，女性<60歲， 或一級親屬LDL-C ≥190mg/dl |
1 |
|||
所有早發冠心病患者 |
2 |
|||
所有早發腦血管疾病或外周血管疾病患者 |
1 |
|||
腱黃色瘤 |
6 |
|||
脂性角膜弓（<45歲） |
4 |
|||
LDL-C ≥805mmol/L（330mg/dl） |
8 |
|||
LDL-C 6.5~8.4mmkol/L（250~329mg/dl） |
5 |
|||
LDL-C 5.0~6.4mmol/L（190~249mg/dl） |
3 |
|||
LDL-C 4.0~4.9mmol/L（155~189mg/dl） |
1 |
|||
基因篩查結果陽性（LDLR，PCSK9，ApoB） |
8 |
|||
英國西蒙·布魯姆FH注冊診斷標準（字母分級） |
||||
標準 |
分級 |
|||
總膽固醇：成人>290mg/dl或,>16歲兒童>260mg/dl；或者LDL-C：成人>190mg/dl或,>16歲兒童>155mg/dl |
A |
|||
腱黃色瘤患者或一級親屬確診 |
B |
|||
基因篩查結果陽性 |
C |
|||
早發心肌梗死家族史：二級親屬50歲前發病或一級親屬60歲前發病 |
D |
|||
高脂血症家族史：一級親屬/二級親屬TC≥290mg/d，或子女/同齡兄弟姐妹>260mg/dl |
E |
|||
家族性高膽固醇血症篩查與診治中國專家共識（2018） |
||||
篩查對象 ·早發動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）患者 ·早發冠心病家族史 ·成人LDL-C≥3.8mmol/L，兒童≥2.9mmol/L ·黃色瘤或脂性角膜弓 成人診斷標準：符合下列3條中2條4.73.6mmol/L ·皮膚/腱黃色瘤或<45歲存在脂性角膜弓 ·一級親屬患FH或早發ASCVD，特別是冠心病患者 兒童診斷標準：未經治療LDL-C≥3.6mmol/L且一級親屬患FH或早發冠心病 |
||||
家族性高膽固醇血症診斷指南比照 |
||
NLA（2011） |
AHA/ACC（2018） |
ESC（2019） |
·血清膽固醇升高患者常規篩查 ·可疑FH：成人LDL-C≥190mg/dl ·可疑FH：兒童或年輕人LDL-C≥160mg/dl ·可疑FH：非HDL-C≥190mg/dl ·LDL-C高出正常值範圍或存在早發冠心病家族史的所有患者 ·存在早發冠心病家族史的兒童，2歲時需篩查血脂譜 |
原發性LDL-C≥190mg/dl患者應啟動高強度他汀治療 兒童需啟動FH診斷和治療： ·存在早發冠心病或高膽固醇血症家族史，需在2歲篩查血脂譜（Ⅱa推薦） ·無早發冠心病家族史，需在9~11歲、17~21歲接受血脂譜或空腹非HDL-C篩查（Ⅱb推薦） |
患者存在以下特征，考慮FH： ·冠心病發病年齡，男性<55歲，女性<60歲 ·親屬發生過早死亡或非致死性ASCVD ·親屬確診腱黃色瘤 ·成人LDL-C≥190mg/dl ·兒童LDL-C≥150mg/dl ·一級親屬患FH |
NLA：美國國家脂質協會；AHA，美國心髒協會；ACC，美國心髒病學會；ESC，歐洲心髒病學會。
治療組合：基礎幹預+最大耐受劑量他汀
不僅在國內，FH的診斷率和治療率仍差強人意。
當前推薦的治療策略包括治療性生活方式改善、藥物治療、脂蛋白血漿置換、肝髒移植等。其中，低飽和脂肪酸、低膽固醇飲食、戒煙限酒、堅持規律的中等強度體育鍛煉是基礎措施。藥物治療一般在確診FH後立即啟動，若藥物天河治療效果欠佳，才考慮脂蛋白血漿分離置換療法。
我國《家族性高膽固醇血症篩查與診治中國專家共識》建議：
·成人首選他汀類藥物，建議使用最大耐受劑量
·單藥效果不佳或因不良反應無法耐受時可聯合不同類別調製藥物，如膽固醇吸收抑製劑；
·經上述治療扔不達標者，他汀類藥物加用PCSK9抑製劑。
危險分層：影像技術來幫忙
盡管如今擁有的眾多公認的臨床和實驗室指標，可以協助臨床醫生完成FH患者的預後評估，而我們更迫切地需要對無症狀的FH患者已經存在的亞臨床冠狀動脈粥樣硬化進行危險分層，從而實現個體化診療。
人們把這一希望寄托於動脈粥樣硬化影像技術，它們是頸動脈內膜厚度（cIMT）、冠狀動脈鈣化（CAC）評分、冠狀動脈CT造影（CCTA）。
參考文獻
1.Jeffrey Kolominsky,Ravi Choxi,Mahmoud Al Rifai,et.Familial Hypercholesterolemia: Cardiovascular Risk Stratification and Clinical Management.www.acc.org/latest-in-cardiology .
2. 彭道泉，趙水平. 中國家族性高膽固醇血症診療現狀及進展，中國循環雜誌，2020，35（4），411-416.
3.中華醫學會心血管病學分會動脈粥樣硬化及冠心病學組,中華心血管病雜誌編輯委員會. 《家族性高膽固醇血症篩查與診治中國專家共識》.中華血管病雜誌，2018，46（2），99-103.
