我們都感受到了腎上腺素衝擊的影響。在身體準備對抗或逃離無論是真實的還是想象的威脅時，心跳加速，呼吸加快，肌肉繃緊。
腎上腺素在引發戰鬥或逃避反應(fight-or-flight response)中的作用是生物學中研究最深入的現象之一。然而，這種激素如何刺激心髒功能的確切分子機製仍不清楚。
如今，在一項新的研究中，來自美國哈佛醫學院和哥倫比亞大學的研究人員解決了長期以來一直存在的一個謎團，即腎上腺素如何調節一類關鍵的負責啟動心髒細胞收縮的膜蛋白---電壓門控鈣通道。相關研究結果於2020年1月22日在線發表在Nature期刊上，論文標題為“Mechanism of adrenergic CaV1.2 stimulation revealed by proximity proteomics”。論文通訊作者為哥倫比亞大學瓦格洛斯內外科學院醫學教授Steven Marx博士和哈佛醫學院係統藥理學實驗室蛋白質組學主任Marian Kalocsay博士。
這些研究人員通過使用一種稱為鄰近蛋白質組學(proximity proteomics)的技術，發現在正常條件下，一種名為Rad的蛋白質會抑製鈣通道的活性。當心髒細胞暴露於一種模擬腎上腺素的藥物時，Rad從鈣通道釋放出來，從而導致這種鈣通道活性的增加和更強的心髒跳動。這些發現提供了腎上腺素如何刺激心髒的機製描述並為心血管藥物發現提供新靶標。
這些作者說，特別地，這些結果可能為開發與β受體阻滯劑同樣有效但可能比β受體阻滯劑更安全的藥物開辟了新途徑。β受體阻滯劑是一類廣泛使用的處方藥物，可阻斷腎上腺素的作用，以解決諸如高血壓之類的心血管問題。
Kalocsay說，“在正常情況下，心髒中的鈣通道可以有效地起作用，但是它們存在起著手刹作用的Rad蛋白。當我們需要全力時，腎上腺素會釋放這種手刹，以便這些鈣通道打開得更快，從而給我們提供對抗或逃離危險所需的動力。”
這些作者指出這些發現為其他領域(特別是神經科學)的研究人員提供了有趣的新見解，這是因為電壓門控鈣通道在神經元興奮中起著重要作用。
缺失的環節
作為心髒功能的主要驅動力，電壓門控鈣通道嵌入在心肌細胞的細胞膜中。這些通道打開和關閉以控製鈣離子流入心肌細胞。當它們打開時，鈣離子的流入會引發心髒收縮。
腎上腺素通過激活一種稱為PKA的蛋白來刺激電壓門控鈣通道，進而激活這種鈣通道。幾十年來，人們一直認為PKA通過改變這種鈣通道上稱為PKA磷酸化位點的特定區域來做到這一點，但是越來越多的證據表明這一假設是錯誤的。
在這項新的研究中，這些研究人員對小鼠進行基因改造，使得它們的心肌細胞缺乏PKA磷酸化位點。他們發現這些經過基因改造的心肌細胞當受到腎上腺素樣藥物刺激時仍會繼續做出反應，這表明存在未知因子。
這些研究人員采用了近距離蛋白質組學，即一種允許他們鑒定電壓門控鈣通道附近(距離大約20nm)的幾乎每種蛋白的技術。在暴露於腎上腺素樣藥物之前和之後，他們分析了小鼠心肌細胞和完整的功能性小鼠心髒中的蛋白。
這一分析顯示，僅蛋白Rad在腎上腺素暴露後始終表現較大的水平變化，它在電壓門控鈣通道附近降低了大約30%至50%。
為了進一步開展研究，這些研究人員讓正常情形下不表達Rad和電壓門控鈣通道的人腎細胞表達它們，從而在心髒細胞外麵來重建這種信號轉導係統。當同時表達Rad和鈣通道的人腎細胞暴露於腎上腺素樣藥物時，這種鈣通道的活性急劇增加。缺乏Rad的人腎細胞幾乎沒有反應。他們說，到目前為止，由於缺少作為重要成分的Rad，所以不可能以這種方式重現鈣通道調節。
進一步的實驗證實了Rad的功能是抑製電壓門控鈣通道的活性。當給予腎上腺素樣信號時，PKA會修飾Rad蛋白的特定區域，Rad蛋白隨後從鈣通道脫離下來以增加鈣通道的活性。
簡單，優雅
鑒於電壓門控鈣通道在多種器官功能中起著至關重要的作用，這一發現開辟了新的研究途徑。
此外，這項新的研究中使用的技術，包括定量質譜和串聯質譜標記技術，允許人們能夠以前所未有的精度探測蛋白生物學和相互作用，包括完整的功能性器官中的蛋白行為。
這些研究人員說，這些發現有助於開發為新的治療方法。比如，破壞Rad和鈣通道之間的相互作用可能通過增加鈣流入細胞來增強心髒功能。相反，阻斷PKA對Rad的修飾可能代表著另一種比β受體阻滯劑更精確的減少鈣離子流入心髒的策略。
Marx說，“令人興奮的是最終解決了心髒鈣通道在戰鬥或逃跑反應中如何受到刺激。40多年來，這個謎團一直難以解開。最終，這種內在機製經證實是簡單而優雅的。有了這些信息，我們可以潛在地開發靶向這種途徑來治療心髒病的新藥物。”
