Liddle綜合征( Liddle Syndrome) 又稱假性醛固酮增多 症，是一種罕見的單基因致病型高血壓，遺傳方式為常染色 體顯性遺傳，遺傳學基礎是編碼 ENaC 的基因( SCNN1B 和 SCNN1G) 發生功能獲得性突變，主要特征包括高血壓、低鉀 血症、低腎素及低醛固酮血症等，常於青少年起病。該病常 有家族聚集性，也存在散發情況，由 Grant Liddle 等於 1963 年首次進行詳細描述。現將我們收集的一個家係的臨床特 點、基因檢測結果及產前診斷報告如下。

1 臨床資料

1.1 先證者 女， 33 歲，孕 16+5周，於我院確診 Liddle 綜合 征 15 年。先證者自 13 歲起夜尿增多( 10～ 15 次/晚) ，常有 頭痛、嘔吐不適，嘔吐後頭痛自行緩解，未行診治。2002 年初 體檢時發現血壓升高，波動於 140～170/90～120mmHg。2002 年 8 月無明顯誘因出現雙下肢無力，於深圳市人民醫院急查 血鉀 1.9mmol/L，血壓 150/100mmHg。給予補鉀治療症狀緩 解後於我院就診，給予硝苯地平、安體舒通治療，效果均欠 佳，行腎髒 B 超、腎上腺磁共振均未見明顯異常，後給予氨苯 蝶定控製血壓，治療效果好，初步診斷為 Liddle 綜合征。 2011 年 12 月 9 日於我院利用 Sanger 測序技術檢測 Liddle 綜 合征致病關鍵基因 SCNN1B，發現第 13 號外顯子存在 P616S 突變，該突變位於 PPPxY 基序，符合 Liddle 綜合征的基因診 斷。2016 年 8 月 12 日先證者於北京協和醫院再次驗證 SCNN1B exon13 基因，發現存在 c.C1852T 雜合突變，導致其編 碼蛋白發生 p.Pro618Ser 錯義突變，確診 Liddle 綜合征。

1.2 家係調查 經先證者及家係成員知情同意後進行家係 調查。先證者外祖父母已故，死亡年齡及死因不詳。先證者 母親 40 歲時發現血壓升高，偶有無誘因雙下肢軟癱症狀; 先 證者大舅有高血壓病史 15 年，自訴有無誘因雙下肢行走無 力一次，休息後自行緩解; 先證者弟弟 20 歲發現血壓升高， 波動於 140/90mmHg， 2011 年 11 月於我院就診，行肝膽脾 胰、腹膜後、腎上腺、腎髒及心髒彩超未見明顯異常，尿常規、 尿微量蛋白、肝腎功能未見明顯異常，血鉀 2.87mmol/L。先 證者母親、大舅、弟弟行基因檢測均發現 SCNN1B 基因第 13 號外顯子存在 P616S 突變;此外，先證者父親、兒子、小舅、大 姨、小姨行 SCNN1B 基因檢測該位點均正常。

1.3 妊娠情況 先證者 22 歲結婚， G2P1， 2007 年剖宮產娩 出一活男嬰，未表現出 Liddle 綜合征相關臨床症狀。利用一 代測序技術檢測 SCNN1B exon13 基因未檢出突變。孕期改 用阿米洛利及氯化鉀控製血壓，現先證者孕 16+5周，產前檢 查行 NT、 NIPT 均未見明顯異常。

2 結 果

2.1 遺傳谘詢 本家係 4 代人中 4 人( II1、 II4、 III3、 III4) 均 有高血壓及低鉀血症病史( 圖 1) ，利用 Sanger 測序技術行 SCNN1B 基因檢測發現第13 號外顯子存在 P616S 突變，該突 變位於 PPPxY 基序( 圖 2A、 B) ，先證者於北京協和醫院再次 驗證 SCNN1B exon13 基因為 c.C1852T 雜合突變，導致其編 碼蛋白發生p.Pro618Ser 錯義突變( 圖2C) 。該家係4 代中有 2 代 4 人呈臨床或亞臨床發病，符合常染色體顯性遺傳，本次 妊娠胎兒患病風險為 50%，建議行產前診斷。

2.2 產前診斷 2018 年 9 月 28 日先證者於我院行羊膜腔 穿刺，送檢羊水檢測 SCNN1B 基因 c.1852 堿基位點，發現送 檢標本存在 c. 1852CT 雜合突變，導致其編碼蛋白發生 p.Pro618Ser錯義突變( NM_000336) ，提示此胎兒患有 Liddle 綜合征( 圖 2D) 。再次向先證者及家屬進行遺傳谘詢，告知 此胎兒存在 Liddle 綜合征致病關鍵基因 SCNN1B 突變，患病 概率為 100%，先證者及家屬表示理解，要求繼續妊娠。

3 討 論

Liddle 綜合征是一種罕見的單基因致病型高血壓，它是由編碼腎小管上皮細胞鈉通道( ENaC) 的基因發生突變引起 的[1]。ENaC 是腎小管上皮細胞中負責 Na+重吸收的通道， 由 SCNN1A、 SCNN1B 和 SCNN1G 基因編碼的 αENaC、 βENaC 和 γENaC 三部分組成 [1-2]，其中編碼 β 和 γ 亞單位的 SCNN1B 和 SCNN1G 基因功能獲得性突變導致了 Liddle 綜合征 的發生[3]，最常見的是錯義突變、無義突變和移碼突變[4]。 這些功能性突變導致 ENaC 數增加，對原尿中 Na+和水的重 吸收明顯增加，細胞外液增多，血壓升高; 同時伴有 K+分泌 增多，重吸收減少，出現低鉀血症，嚴重時導致代謝性堿中 毒;醛固酮和腎素的分泌同樣受到抑製[1， 4-5]，產生一係列與 之相關的臨床症狀。Liddle 綜合征患者常為青少年起病，典 型臨床表現為高血壓伴低鉀血症，嚴重時可發生代謝性堿中 毒，同時可能存在低腎素及低醛固酮血症。Liddle 綜合征患 者對常用降壓藥物如氨氯地平、美托洛爾等反應較差，臨床 表現與原發性醛固酮增多症相似，故稱“假性醛固酮增多 症”。兩者在臨床上的區別主要在於 Liddle 綜合征的血漿醛 固酮水平較低，對於醛固酮抑製劑螺內酯不敏感，對ENaC 抑 製劑，如阿米洛利、氨苯蝶啶等非常敏感[4]。 由於妊娠期血壓控製不佳可能導致並發子癇前期、子癇 及胎兒生長受限等不良妊娠結局。Liddle 綜合征患者的孕期 管理應受到格外重視，孕前需對高度懷疑為 Lidlle 綜合征的 患者進行基因診斷，並向患者告知妊娠子代的再發風險。 Liddle 綜合征為常染色體顯性遺傳的單基因遺傳病，其診斷 是基於對致病基因進行 Sanger 驗證或 NGS 測序，當排除其 他繼發性高血壓疾病後，患者具有青少年起病、高血壓、低鉀 血症、低醛固酮血症等特征時需尤其重視，並對家係進行調 查。父母一方如果患有 Liddle 綜合征，且經基因檢測為致病 基因雜合突變，則子代再發風險為 50%。Liddle 綜合征的一 線治療藥物為ENaC 抑製劑，如阿米洛利、氨苯蝶啶等。氨苯 蝶啶具有幹擾葉酸代謝作用，並可通過胎盤屏障及血乳屏 障，因此，使用氨苯蝶啶進行治療的患者需在孕前改用阿米 洛利治療[6]。並且隨著孕周增大，母體血容量增加，使用阿 米洛利治療期間應定期監測血壓及血鉀情況，調整藥物劑 量，必要時加用氯化鉀糾正低鉀血症。 Liddle 綜合征的臨床表現與原發性醛固酮增多症等多種 引起高血壓的疾病相似，臨床上診斷較困難，可能出現漏診、 誤診。早期對 Liddle 綜合征患者進行診斷和治療可獲得最 佳療效。因此，告知患者妊娠子代發病風險後，可在孕中期 征得患者知情同意，利用羊膜腔穿刺、臍靜脈穿刺技術采取 胎兒樣本，並利用 Sanger 測序技術進行產前診斷，判斷胎兒 是否攜帶致病基因。患病胎兒出生後，盡早對其進行監測和 治療。對於 Liddle 綜合征患者的分娩方式，應於孕晚期對其 血壓控製情況、是否有其他妊娠合並症等情況進行綜合評 估，不能將 Liddle 綜合征作為絕對剖宮產指征。 Liddle 綜合征的臨床表型具有變異性[1]。北京協和醫院的一項回顧分析[7]納入了該院 2002～2015 年 12 例確診為 Liddle 綜合征的患者。12 例患者均表現為兒童期或青少年 起病的不同程度高血壓及低鉀血症，部分患者出現肢體無 力、軟癱、心悸等症狀。11 例患者針對 SCNN1B 和 SCNN1G 基因進行基因檢測，檢出 8 處致病位點突變，包括 c.1690CT ( p. Arg564Ter ) 、c. 1696CT ( p. Arg566Ter ) 、c. 1702CT ( p.Gln568Ter ) 、c. 1849CT ( p. Pro617Ser ) 、c. 1853CT ( p.Pro618Leu) 、 c.1806_1807insG( p.Pro603Alafs5) 、 c.1848_ 1849insT ( p. Pro617Serfs5 ) 及 c. 1854 _ 1855insC ( p.Asn619Glnfs3) ，其中 c. 1702CT( p. Gln568Ter) 、 c. 1806 _ 1807insG ( p. Pro603Alafs5 ) 和 c. 1848 _ 1849insT ( p.Pro617Serfs5) 為首次報道。由此發現，不同致病基因突變 個體可存在相同臨床表現。2014 年 Gong 等[8]報道的 2 例 SCNN1B 突變位點( p.Arg566 and p.Arg597Profs607) 的家係 中，通過比對同一家係中不同患者的臨床表現，認為同一家 係中同一致病基因突變的不同個體，其臨床表現不完全相 同。Liddle 綜合征臨床表型的差異性可能與多種因素有關， 如致病基因的表達程度、環境因素及飲食習慣等[9]。 Liddle 綜合征為常染色體顯性遺傳性疾病，臨床診斷較 為困難，應盡早對可疑患者進行家係調查及基因診斷，並於 孕前向患者告知其遺傳方式及子代發病風險。孕中期行產 前診斷可早期發現胎兒是否患病，並對患病胎兒及早進行監 測與治療。