背景

移植是許多終末期器官疾病患者的治療選擇。盡管在免疫抑製方麵取得了進展，但由於藥物毒性和免疫介導的損傷(晚期移植物丟失的主要原因)的阻礙，長期結果仍不理想。在抑製效應免疫的同時促進調節的治療方法的開發對於提高移植物存活率和最小化常規免疫抑製至關重要。Notch信號通路是一種高度保守的T細胞分化和功能關鍵通路，使其成為調控T細胞介導免疫的研究熱點。

　　方法

　　我們研究了Notch-1在小鼠和人實體器官移植受者中效應細胞和調節T細胞(Tregs)表達的模式。利用選擇性人抗Notch-1抗體(aNotch-1)，我們檢測了Notch-1受體抑製在完全MHC不匹配的小鼠心肺移植模型和人皮膚移植模型中的效果。基於我們的研究結果，我們進一步采用遺傳方法來研究選擇性Notch-1抑製Tregs的效果。

結果

與傳統的T細胞(Tconv)相比，我們觀察到在移植小鼠和移植患者的外周血中，Tregs表達表麵和細胞內(激活)Notch-1的比例都有所增加。在小鼠心髒移植模型中，與igg處理的對照組相比，aNotch-1(第0、2、4、6、8、10天)的移植周給藥顯著延長了同種異體移植物的存活時間。同樣，aNotch-1治療改善了小鼠肺移植模型的組織學和功能結果。aNotch-1的使用降低了脾髒和移植物內Tconv的比例，同時增加了treg的比例。此外，從aNotch-1處理小鼠中分離到的Tregs在每個細胞的基礎上顯示出增強的抑製功能，並在Tregs中通過選擇性Notch-1缺失(Foxp3EGFPCreNotch1fl/fl)得到證實。Notch-1阻斷抑製了mTOR通路，增加了小鼠Tregs中STAT5的磷酸化。從人外周血中分離到的Notch-1low treg比Notch-1high treg具有更強的抑製作用。最後，aNotch-1聯合共刺激阻滯在心髒移植模型中誘導長期耐受，這種耐受依賴於CTLA-4信號。

結論

我們的數據顯示，選擇性靶向Notch-1是一種有前途的、臨床相關的免疫調節方法。

　　本文由醫學論壇網 翻譯整理

　　原文來源：

　　https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.119.040563lCirculation.

　　背景

　　移植是許多終末期器官疾病患者的治療選擇。盡管在免疫抑製方麵取得了進展，但由於藥物毒性和免疫介導的損傷(晚期移植物丟失的主要原因)的阻礙，長期結果仍不理想。在抑製效應免疫的同時促進調節的治療方法的開發對於提高移植物存活率和最小化常規免疫抑製至關重要。Notch信號通路是一種高度保守的T細胞分化和功能關鍵通路，使其成為調控T細胞介導免疫的研究熱點。

　　方法

　　我們研究了Notch-1在小鼠和人實體器官移植受者中效應細胞和調節T細胞(Tregs)表達的模式。利用選擇性人抗Notch-1抗體(aNotch-1)，我們檢測了Notch-1受體抑製在完全MHC不匹配的小鼠心肺移植模型和人皮膚移植模型中的效果。基於我們的研究結果，我們進一步采用遺傳方法來研究選擇性Notch-1抑製Tregs的效果。

結果

與傳統的T細胞(Tconv)相比，我們觀察到在移植小鼠和移植患者的外周血中，Tregs表達表麵和細胞內(激活)Notch-1的比例都有所增加。在小鼠心髒移植模型中，與igg處理的對照組相比，aNotch-1(第0、2、4、6、8、10天)的移植周給藥顯著延長了同種異體移植物的存活時間。同樣，aNotch-1治療改善了小鼠肺移植模型的組織學和功能結果。aNotch-1的使用降低了脾髒和移植物內Tconv的比例，同時增加了treg的比例。此外，從aNotch-1處理小鼠中分離到的Tregs在每個細胞的基礎上顯示出增強的抑製功能，並在Tregs中通過選擇性Notch-1缺失(Foxp3EGFPCreNotch1fl/fl)得到證實。Notch-1阻斷抑製了mTOR通路，增加了小鼠Tregs中STAT5的磷酸化。從人外周血中分離到的Notch-1low treg比Notch-1high treg具有更強的抑製作用。最後，aNotch-1聯合共刺激阻滯在心髒移植模型中誘導長期耐受，這種耐受依賴於CTLA-4信號。

結論

我們的數據顯示，選擇性靶向Notch-1是一種有前途的、臨床相關的免疫調節方法。

　　本文由醫學論壇網 翻譯整理

　　原文來源：

　　https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.119.040563lCirculation.