前列腺癌是男性常見癌症，如何對其進行有效、精準的治療一直在不斷研究與發展中。近日，2019年歐洲泌尿協會(EAU)年度大會(3月15-19日)在巴塞羅那正式召開，小組會上內科腫瘤學家、放射腫瘤學家和泌尿學家就前列腺癌治療的現在和未來狀況表達了各自的見解，以下為內容詳述。

        內科腫瘤學：全身治療

        Dr. Silke Gillessen博士代表內科腫瘤學家對探討了這一學科對前列腺癌目前和未來治療的看法，主要集中在全身治療(systemic therapy)對轉移激素敏感型前列腺癌(HSPC)以及非轉移/轉移去勢抵抗前列腺癌(CRPC)中的作用。對於轉移HSPC的療法是雄激素阻斷療法(ADT)，若是大體積/負擔腫瘤還會添加多西他賽或阿比特龍;若是小體積/負擔轉移性腫瘤，則使用阿比特龍和前列腺局部放療。不久STAMPEDE試驗將會更新多西他賽對大體積和小體積轉移性腫瘤效果的數據。最近也有許多相關試驗評估了新藥和舊藥對轉移HSPC的效果，見下表。

 

       

        對於非轉移CRPC，也評估了恩雜魯胺、apalutamide和darolutamide的效果。

        其次，和其他癌症一樣，“精準醫療(precision medicine)”的概念在不久將來也要被納入前列腺癌的治療中。具體來說，對於失配修複缺陷微衛星不穩定(高)疾病的患者，對已獲FDA批準的pembrolizumab的反應率有5%。對於有同源重組基因如BRCA1&2腫的DNA修複缺陷，PARP抑製劑和鉑也顯示出了有效作用。

        回顧2018年的試驗研究，有許多結果得到了證實，如局部放療對低負擔轉移前列腺癌的有效，對轉移HSPC和非轉移CRPC提早使用雄激素受體拮抗劑是有益的。博士最後總結了自己對2019-2020年前列腺癌治療的一些期望：

        1.除了ADT，雄激素受體拮抗劑將是治療轉移HSPC的一個新選擇。此外多西他賽聯合雄激素受體拮抗劑+/ -局部治療原發性前列腺癌也將會是有益的。

        2.在治療非轉移CRPC時，雄激素受體拮抗劑將成為大多數PSA短、時間加倍患者的標準治療。

        3.對於轉移CRPC，精準醫療將成為現實：pembrolizumab用於為高MSI/ dMMR;(一些)PARP抑製劑將用於DNA修複缺陷。

        放射腫瘤學

        Dr. Bossi博士代表放射腫瘤學家表達了對前列腺癌治療的觀點。首先是推薦使用大分割放療(hypofractionated radiotherapy)前列腺癌。大分割放療將總劑量輻射分為大劑量進行，每天一次治療或更少。其治療時間較標準放療短(少數天或數周)，且與過去舊有的長時間標準放療相比有顯著優勢。還有一些患者可以接受極大分割或SBRT(立體定向體部放射治療)，可極大縮短傳統治療幾周時間，令忍受副作用的時間也變短，提高患者的生活質量。

        接下來博士提到了創建臨床基因組風險組的優勢，例如使用Decipher®基因組分類器(Figure 1)。Decipher®是一種臨床認可的基於RNA22個基因基因組分類器(Decipher®，GenomeDx BioSciences)，已被證實可作為轉移複發風險、前列腺癌特異性死亡率以及預測術後放療反應的分層工具。

        而且22個基因的基因組分類器已被納入一種新的臨床基因組分類中，被認為是一種更精確的局部前列腺癌風險分層方法。這些基因組分類器，如Decipher®，可以識別前列腺根治性切除術後出現不良病理的患者，而這些患者可能受益於輔助放療1。與挽救放療相比，這些患者對輔助放療反應非常好。

        總的來說大分割放療很有效，應盡可能地加以利用。而臨床基因組分類器在未來還會進一步得到發展，並被納入風險計算和臨床決策模型中。

        泌尿學：病灶治療、主動監測和手術

        病灶治療

        Dr. Ganzer博士總結了病灶治療當前使用和未來的發展狀況。理想的病灶治療方案是一個精確定位的單一病灶腫瘤，能夠在很長一段時間內被完全識別和治療並得到監測(下圖)。除此若需要還要能為患者提供一個良好的挽救治療(salvage treatment)方案，效果要與最初的根治性治療相同，且對未來的腫瘤和功能結果沒有負麵影響。

        確定腫瘤病灶是準備實行病灶治療方案至關重要的一步。研究顯示隻有75%的病例存在融合活檢和全組織切片的臨床顯著前列腺癌相關性11。此外有數據顯示mpMRI低估了真實的腫瘤大小，病理腫瘤大小其實是mpMRI識別腫瘤大小的2.7倍12。還要重點記住的是，當使用病灶治療時，需要確保應用mpMRI的區域周圍有15毫米的安全界限。

        也有一些人反對使用病灶治療，認為60%以上的前列腺癌患者存在多灶性腫瘤，82%的患者存在雙側腫瘤，所以排不認為病灶治療是一種好的治療方法。此外，在評估原發性前列腺腫瘤經病灶治療後的繼發性腫瘤時，臨床意義顯著癌症(Gleason分數>=7)在36.4%的病例中存在，其中腫瘤體積>=0.5 ml的病例占17.8%13。

        接下來討論了病灶治療的療效。根據2014年的一篇綜述指出，在短期到中期的隨訪中，病灶治療的圍手術期、功能和疾病控製結果都很好14。將病灶治療與主動監測比較也發現前者優於後者15。

        之後博士評估了病灶治療失敗後再挽救治療的結果。2017年發表的一項研究評估了22名患者在病灶治療失敗後接受挽救性機器人前列腺切除術的結果，並與44名接受原發性機器人根治性前列腺切除術的患者進行了比較16，發現術後1年和2年的並發症發生率及尿失禁率是相當的。不過挽救性根治性前列腺切除術後的有效率明顯更低，無生化複發生存率為56.3%比92.4% (p=0.001)，可見接受原發性機器人根治性前列腺切除術患者獲得的療效更好。

        最後博士談到了一些正在進行的重要研究，比如評估MRI/US融合成像和活檢聯合納米粒子定向病灶治療前列腺組織消融(NCT 02680535)，這是一項包括45名患者的多中心試驗，預計將於2019年12月出結果。還有一項由Freddy Hamdy博士領導的試驗，比較了病灶治療和標準治療的療效。

        主動監測

        Dr. van den Bergh博士介紹了主動監測(active surveillance)目前在前列腺癌治療中的使用情況及未來發展。在過去5年裏，每年有大約發表350項關於主動監測的研究。這種治療策略已被納入所有主要的泌尿學指南，並在世界範圍內越來越多地用於低危前列腺癌。雖然使用情況因國家、醫院甚至醫生的不同而有所不同，但總體趨勢表明使用量有增加。或許主動監測應成為篩查的固定部分。

        使用多參數MRI (mpMRI)並根據mpMRI顯示來靶向活檢會提高風險分層。但需注意在低危疾病中使用全身活檢仍很重要，因為靶向活檢會提高癌惡化患者比例6。而且mpMRI的結果並不總會更好，有數據顯示對主動監測患者進行靶向活檢和全身活檢分別有25.9%和26.1%的患者升級到Gleason 77。不過由於目前風險分層正在發生變化，靶向活檢的使用也更加頻繁。還必要記住的是，靶向活檢顯示Gleason 7(3+4)的核心並不等於全身活檢Gleason 7(3+4)的核心。因此博士認為若將患者納入主動監測還需要新的風險分層。

        另一個需要記住的是，主動監測會讓患者退出治療的幾率變高8。所以可能需要弱化隨訪標準，不要那麼嚴格，以確保患者能夠堅持主動監測。還有可用於主動監測的新成像模式，局部PSMA活性已被證明與Gleason分數有關，可能用於主動監測和隨訪中9。另外將遺傳學納入主動監測中也很重要，這也是改進主動監測的下一步。在一項對1211名患者主動監測的研究中，發現26名患者有BRCA 1&2以及ATM突變。Gleason評分升高而重新分類的患者其BRCA 2發生率更高10.

        總之當前主動監測是一種標準選擇，需要將其納入篩查標準中。重要的是要關注治療時機而不僅僅是避免治療。最後應擴大主動監測的納入標準，並采用個性化方法對活檢風險分層。

        手術

        Dr. Graefen博士就目前手術在前列腺癌治療中的作用及近期展望做了一個總結。首先他認為越來越多人會將根治性前列腺切除術(radical prostatectomy)作為晚期前列腺癌首選治療方案來應用。

       最近一項評估Gleason 9-10患者治療方案的研究表明，與根治性前列腺切除術，近距離放療+體外照射+激素治療具有更好的腫瘤特異性生存率和無轉移生存率2。相反地，另一項研究比較了SEER-Medicare數據庫中65歲晚期前列腺癌患者的根治性前列腺切除術+輔助放療與放療+激素治療。結果表明，根治性前列腺切除術+輔助放療效果更好一些，但功能預後較差3。由於這些結果差異,還需要等待備受期待的SPCG 15試驗結果。它是一個前瞻性開放隨機III期手術試驗，目的是探究與主放療和激素治療相比，根治性前列腺切除術+/-體外輻射是否能提高局部晚期前列腺癌(T3)患者的前列腺癌特異的生存率。

        接下來博士提到術前應再次探討新輔助雄激素阻斷療法(ADT)。根據最近數據顯示，新輔助ADT在高危/局部晚期前列腺癌患者中可能具有良好的作用4。再之後又討論了細胞減滅還原根治性前列腺切除術(cytoreductive radical prostatectomy)的作用。根據最近的STAMPEDE試驗表明，局部治療(以放療的形式)原發腫瘤是治療低轉移負擔疾病的新標準，效果非常好5。泌尿科醫生也可用這個實驗來討論根治性前列腺切除術或可替代放療，至少它們有相同的結果，盡管仍需具體實驗加以證實。

        最後博士討論了挽救根治性前列腺切除術的應用。他認為在病灶治療失敗後，可以多多探索挽救性根治性前列腺切除術，雖然這一治療會使腫瘤和功能結果更糟。但挽救性盆腔淋巴結清掃將成為局部複發治療的重要組成部分，總體效果良好。另外在選擇挽救治療時，確定合適的患者至關重要。可以使用PSMA-PET診斷成像，來識別可疑結節，並確保了外科醫生知道需要避開哪些結節。

        參考文獻

        1 Den RB. et al. Genomic classifier identifies men with adverse pathology after radical prostatectomy who benefit from adjuvant radiation therapy.J Clin Oncol.2015 Mar 10;33(8):944-51. doi: 10.1200/JCO.2014.59.0026.

        2Kishan AU. et al. JAMA 2018. Radical Prostatectomy, External Beam Radiotherapy, or External Beam Radiotherapy With Brachytherapy Boost and Disease Progression and Mortality in Patients With Gleason Score 9-10 Prostate Cancer.JAMA.2018;319(9):896-905.

        3 Jang TL. et al. Cancer 2018. Comparative effectiveness of radical prostatectomy with adjuvant radiotherapy versus radiotherapy plus androgen deprivation therapy for men with advanced prostate cancer.Cancer.2018 Oct 15;124(20):4010-4022.

        4 Tosco L. et al. Prostate Cancer Prostatic Dis. 2017. The survival impact of neoadjuvant hormonal therapy before radical prostatectomy for treatment of high-risk prostate cancer.Prostate Cancer Prostatic Dis.2017 Dec;20(4):407-412.

        5Parker C. et al. Lancet 2018. Radiotherapy to the primary tumour for newly diagnosed, metastatic prostate cancer (STAMPEDE): a randomised controlled phase 3 trial.Published: October 21, 2018.

        6 Schoots et al. Is magnetic resonance imaging-targeted biopsy a useful addition to systematic confirmatory biopsy in men on active surveillance for low-risk prostate cancer? A systematic review and meta-analysis.BJU Int.2018 Dec;122(6):946-958.

        7 Klotz et al. Active Surveillance Magnetic Resonance Imaging Study (ASIST): Results of a Randomized Multicenter Prospective Trial.Eur Urol.2019 Feb;75(2):300-309.

        8 Bokhorst et al. A Decade of Active Surveillance in the PRIAS Study: An Update and Evaluation of the Criteria Used to Recommend a Switch to Active Treatment.

        9 Ergul et al. Clin Nucl Med 2018

        10 Carter et al. Germline Mutations in ATM and BRCA1/2 Are Associated with Grade Reclassification in Men on Active Surveillance for Prostate Cancer.

        11 Nassiri N. et al. Focal Therapy Eligibility Determined by Magnetic Resonance Imaging/Ultrasound Fusion Biopsy. J Urol.2018 Feb;199(2):453-458.

        12 Priester A. et al. PNFBA-10 Focal Therapy of Prostate Cancer: Defining Appropriate Treatment Margins Using MRI: Whole Mount Co-Registration.

        13 Choi YH et al. Histological characteristics of the largest and secondary tumors in radical prostatectomy specimens and implications for focal therapy.Diagn Pathol. 2019; 14: 2.

        14 Valerio M et al. Eur Urol 2014.The role of focal therapy in the management oflocalisedprostate cancer: a systematic review. Eur Urol.2014 Oct;66(4):732-51.

        15 Gill IS. Et al. Randomized Trial of Partial Gland Ablation with Vascular Targeted Phototherapy versus Active Surveillance for Low-Risk Prostate Cancer: Extended Followup and Analyses of Effectiveness.J Urol.2018 Oct;200(4):786-793.

        16 Nunes-Silva et al. Effect of Prior Focal Therapy on Perioperative, Oncologic and Functional Outcomes of Salvage Robotic Assisted Radical Prostatectomy.J Urol.2017 Nov;198(5):1069-1076.