美國當地時間3月11日，PHARMCLO研究結果重磅發布。中國醫學論壇報特邀首都醫科大學附屬北京安貞醫院劉巍教授對該研究進行點評。
劉巍教授在ACC2018現場
急性冠脈綜合症的管理中，雙聯抗血小板藥物尤其是P2Y12受體拮抗劑的應用是治療的基石。但選擇什麼樣的P2Y12受體拮抗劑一直是治療爭議的焦點。
一方麵目前國際上指南推薦在ACS患者中首選應用的是強效抗血小板藥物替格瑞洛或者普拉格雷，其次才是氯吡格雷，另一方麵，盡管新型的P2Y12 受體拮抗劑在抗栓效果方麵更為優越，但是由於其出血的風險性，現實世界中氯吡格雷的應用仍是主流。
但氯吡格雷另一個局限性就是由於基因多態性而導致的個體化反應不同，目前對於選擇何種P2Y12受體拮抗劑，參考的隻能是患者的臨床特征，我們迫切的需要一種精準的手段，但現階段的臨床證據和指南並不支持應用常規監測血小板的反應性來調整抗血小板藥物。
剛剛在美國奧蘭多ACC2018上公布的重磅試驗PHARMCLO， 在ACS患者中通過藥物基因的個體化手段選擇合適的抗血小板藥物，無疑為此提供了新的證據和答案。
PHARMCLO研究：精準治療使不良事件降低42%。
此研究為在意大利進行的多中心前瞻性隨機對照研究，ACS患者被隨機分為：藥物基因精準治療組及傳統治療組。測定的基因為ABCB1， CYP2C19*2， CYP2C19*17，在床旁進行檢測，結果在70 min內獲取。觀察的終點事件為：心源性死亡，首次非致死性的心梗，非致死性的卒中以及BARC 3-5級出血。
共有888名患者入選，試驗提前終止，結果顯示，在常規治療組氯吡格雷應用較多( 50.7% 對比43.3%)，替格瑞洛在基因治療組應用較多( 42.6%對比32.7% P =0.02)，普拉格雷在兩組應用比例相似，但主要終點事件在基因治療組明顯低於常規治療組( 15.9% 對比25.9%，HR 0.58 ，95% CI 0.43-0.78, P < 0.001)。
圖 主要研究結果
結果顯示了個體化抗血小板精準治療可以減少缺血及出血事件。試驗的結果令人鼓舞，為抗血小板藥物的精準化選擇帶來曙光。
仔細分析此試驗，仍有許多細節問題值得探討，PHARMCLO研究帶來什麼樣的新證據?對指導我國醫生的臨床實踐又有什麼樣的臨床意義呢?
點評1：試驗雖然因倫理而提前終止，但仍可證實個體化治療改善預後
根據樣本量的計算，按12個月事件的發生率為25%， 降低事件率為20%，實際所需要的樣本量為每組1806人。但最後入選888人，僅為樣本量的25%，主要原因是意大利倫理委員會認為試驗所應用的基因監測手段ST Q3用於人體診斷的證書還未被批準，強迫提前終止，所以試驗結果不排除機會性所致。
而另一方麵，研究者也重申，樣本量的計算本身就可能過高，盡管如此，可以確定的是應用基因的個體化選擇藥物無疑能改善臨床預後，但其有效性的程度還很難講，有待於進一步更為嚴格和標準化的研究結果公布。
點評2：什麼樣的人群需要抗血小板精準化治療
究竟什麼樣的冠心病人群更需要精準的治療，本研究提供的線索無疑會引發國人的思考。與國內泛指的ACS人群不同，在本研究所納入的ACS人群基本上為ST段抬高心梗(27.5%)或為NSTEMI(67.8%)，急性冠脈綜合症的診斷需符合以下至少兩個條件。1. 缺血時間> 20min;2. 心電圖兩個相鄰導聯ST段抬高或者降低至少1 mm， 典型的肌鈣蛋白I或者T的動態性變化，而且超過正常上限。 最後納入的受試者中接受PCI治療占62.6%， CABG 10.7%。
本試驗和既往相似但陰性的研究相比，產生結果的差異主要也可能是因為入選人群的不同。昨天剛剛發布於ACC2018的ADAPT-PCI研究，評估基因檢測指導製定支架植入術後抗血小板藥物治療方案的可行性。結果卻顯示根據基因進行藥物選擇，雖然增加了新型P2Y12受體拮抗劑的應用卻未能改變臨床預後。所以在高危的急性冠脈綜合症(主要是STEMI和NSTEMI)，應用精準化治療獲益更明顯。
此結論與TRITON TIMI38 研究的結論相似，在最適合與最不適合的基因類型患者中，死亡、非致死性心梗及非致死性卒中等結局之間的相對差值高達50%。
點評3：精準治療能否成為抗血小板用藥的唯一標準
本試驗強調了精準治療的有效性，但絕對不能認為精準的手段可以替代我們對患者病情的評估，尤其是對缺血和出血風險的評估。
在本研究中個體化的P2Y12仍要評估患者的臨床因素：如年齡，體重，糖尿病，既往卒中，腦出血，出血風險，貧血，慢性腎功能不全等因素。提示我們在ACS患者抗血小板藥物的選擇中，仍要依靠GRACE缺血, CRUSADE出血評分等進行評估，聯合基因監測進行個體化的評估。
點評4：國內研究將為指南製定提供重要依據
在P2Y12受體拮抗劑的治療中，東亞人群是不同於西方白種人的群體，有東亞悖論之說，即有較高的殘餘血小板高反應的同時，也有較高的出血風險。
我們團隊(北京安貞醫院周玉傑教授，劉巍教授等)在ESC上報告，並在國際知名雜誌Platelet 上發表的15457人的薈萃研究顯示亞洲人群的CYP2C19基因缺失可增加支架內血栓的發生。
在本研究中也引用了中國學者的兩篇隨機對照的研究。前不久在Circulation 上阜外醫院楊躍進教授，唐熠達教授發表的Creative 研究也證實根據血小板反應性來選擇氯吡格雷加倍或者加用西洛他唑的三聯治療可以降低整體的事件。
來自於中國的證據越來越受到歐美指南製定者的重視，我們也期待未來幾年在ACC上會有國內學者相關的研究出現。
點評5：基因檢測的前景如何?
以CYP2C19基因為代表的基因監測係統在國內方興未艾。PHARMCLO試驗是否為此發了一顆定心丸呢?值得一提的是國內基因監測大多較為昂貴，5個氯吡格雷基因位點的監測需要3000元，而PHARMCLO試驗所應用的STQ3係統則為指尖的快速診斷，通過real PCR 實現對DNA的診斷，每次僅需70分鍾，能快速廉價地為ACS患者的抗血小板藥物治療做出決策。我們也期待基因診斷係統的進一步改良和普及，實現真正意義的治療精準化。
總之，根據藥物基因組結合患者的臨床特點對高危的ACS患者進行精準化的治療，能夠降低不良心血管事件。 為這些患者P2Y12受體拮抗劑氯吡格雷，替格瑞洛的選擇提供更為有力的證據，同時也可作為較強及較弱的P2Y12受體拮抗劑之間相互換藥的依據。是否會改變指南，還有待於進一步大規模隨機對照研究的證實，也特別需要更多中國和亞洲的經驗。
參考文獻：
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Tang Y,Wenyao Wang, Min Yang, et al. Randomized Comparisons of Double-Dose Clopidogrel or Adjunctive Cilostazol versus Standard Dual Anti-platelet in Patients with High Post-Treatment Platelet Reactivity: Results of the CREATIVE Trial (Clopidogrel Response Evaluation and AnTi-platelet Inter VEntion in High Thrombotic Risk PCI Patients). Circulation. Originally published February 2, 2018.
