▍研究背景
根據循證指南，冠脈動脈旁路移植術(CABG)依然是冠心病左主幹或多支病變的“金標準”血運重建方式，尤其對於合並糖尿病或左室功能不全的患者。橋血管的通暢是CABG術中後遠期療效的根本保證。與冠脈支架類似，抗血小板治療是保障橋血管的通暢的藥物治療基石。在現有經典的阿司匹林單抗循證實踐基礎上，如何進一步提高橋血管的通暢率?這一重大臨床問題由上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院心髒外科的趙強教授團隊首次通過RCT研究— DACAB取得了突破性的解答。近日該研究正式發表於全球“醫學四大刊”之一的《美國醫學會雜誌(JAMA)》(五年影響因子為44.405)並成為本周JAMA主頁頭條。
▍研究方法
DACAB研究是一項前瞻性、隨機、開放標簽、平行對照的多中心臨床研究(NCT02201771)，旨在比較替格瑞洛與阿司匹林聯用(T+A組)、單用替格瑞洛(T組)或單用阿司匹林(A組)患者的術後一年SVG通暢率。該研究假設包括兩個獨立的有效性檢驗：T+A組與A組的比較，T組與A組的比較。
納入標準為18～80歲的單純擇期CABG患者。關鍵排除標準包括：血流動力學不穩定;臨床指證必須術後DAPT或口服抗凝治療;已知嚴重出血風險;已知有研究藥物相關禁忌證。
經過統計學樣本量估算，研究篩選了2014.8-2015.11國內六家大學附屬醫院的1256例CABG患者，最終連續隨機了500例受試者(1460 SVG橋血管樣本)。受試者以1：1：1的比例隨機分為3組：替格瑞洛90mg Bid + 阿司匹林100mg Qd(T+A組，n=168)，替格瑞洛90mg Bid(T組，n=166)，阿司匹林100mg Qd(A組，n=166)，並於CABG術後24小時內開始接受隨機分配的抗血小板治療方案直至術後12月。采用多層螺旋CT血管造影(MSCTA)或冠脈造影(CAG) 技術，以Fitzgibbon 標準，並最終由獨立的影像數據評審中心(IDRC )評價橋血管結局。(圖1)
研究同時隨訪記錄了受試者的MACE和出血事件等關鍵臨床結果。
圖1. 臨床試驗分組與流程
▍研究結果
最終所有500例受試者均完成了臨床隨訪，其中467例(93.4%)受試者接受了12個月時的CCTA/CAG橋血管影像學檢查並得到了首要終點SVG結局數據(1369/1460，93.8%)。研究首要終點SVG通暢率比較嚴格采用意向性分析原則(ITT)，無法獲得結局數據的SVG(6.2%)一律按不通暢/閉塞統計。ITT分析結果：T+A組SVG通暢率(Fitzgibbon A級)為88.7% (432/487)，T組為82.8%(371/485)，A組為76.5% (404/488)。T+A組較A組高12.2%(95% CI 5.2-19.2%，P=0.0006)，達到了研究假設的統計學差異。T組比A組高6.3% (95% CI -1.1-13.7%，P=0.0962)，有趨勢但尚未達到研究假設的統計學差異。
次要臨床終點方麵，1年MACE事件發生率：T+A治療組為3例(1.8%);T治療組為4例 (2.4%);A治療組為9例(5.4%)。TIMI定義的大出血事件，三組發生率均較低(T+A組 3例，T組2例，A組 0);其中CABG相關的出血T+A組 1例，T組1例，A組未發生。而非CABG相關的出血事件總體發生率T+A組較高，主要分布在輕微出血。
表1. 替格瑞洛聯合阿司匹林雙抗 vs 阿司匹林單抗;替格瑞洛單抗 vs 阿司匹林單抗的主要終點結果分析
▍研究總結
對於DACAB研究1年結果，主要研究者、文章第一兼通訊作者趙強教授總結道：與阿司匹林單藥治療相比，替格瑞洛聯合阿司匹林的雙聯抗血小板治療方案可顯著提高CABG術後1年的靜脈橋血管通暢率，同時存在減少MACE的趨勢。
另據共同第一作者朱雲鵬醫生介紹，抗血小板治療對於CABG術後的治療獲益應該遠不局限於橋血管通暢，更在於臨床事件(死亡、心梗、腦梗、再次血運重建等)的獲益。由於CABG的獨特之處，橋血管病變與臨床MACE的關聯不像支架再狹窄與臨床MACE的關聯那麼強烈而明確。故隨刊發表的國外權威學者評論也指出，期待DACAB研究的長期隨訪結果和世界範圍內更多的同領域臨床研究的開展，進一步證實強化抗血小板治療對CABG術後臨床終點療效的獲益。
▍梅斯點評
CABG術後遠期通暢率，一直是臨床關心的問題，術後積極抗血小板治療，被認為是其中重要的策略。但是，研究認為一年 術後SVG閉塞率在15-20%，這些患者往往容易再發心梗，甚至死亡。因此，如何進一步降低橋血管閉塞，也成為新的熱點。2013年一項meta分析發現，氯吡格雷聯合阿司匹林，能更好降低橋血管閉塞率。目前多項指南都推薦雙抗作為降低CABG術後橋血管閉塞率的重要的方案，但是缺乏大樣本、高級別推薦證據。同時，過去還有部分研究結果存在爭議，如早期的 CASCADE研究發現阿司匹林聯合氯吡格雷與單純阿司匹林相比，並沒有觀察到抑製大隱靜脈血管橋(SVG)的內膜增生。這很有可能與研究人群的風險度相對較低，阿司匹林本身就已能提供足夠的保護。那麼，在更高的風險人群中，如何有效達到保護作用?另外，PLATO-CABG亞組結果提示替格瑞洛顯著降低CABG術後死亡風險和心血管死亡風險，那麼，替格瑞洛降低CABG術後的死亡風險主要獲益原因是否與橋血管閉塞率下降有關呢?這篇研究正好回答這個問題。
一項好的研究應該是回答臨床當下的難題，同時通過科學嚴謹的設計，提供有力的證據支持。本研究最終發現CABG 1年後聯合治療組隱靜脈移植物通暢率為88.7%，替格瑞洛單藥組為82.8%，阿司匹林組僅為76.5%，這也進一步提示，采用單純阿司匹林治療，在常規人群中CABG術後一年閉塞率仍然在15%左右。而阿司匹林聯合替格瑞洛可以提高通暢率12%，這是非常顯著的一個數字。這項研究會為雙抗治療作為CABG術後橋血管閉塞提供有力的證據支持。未來將進一步觀察通暢率與心血管事件、心髒功能之間的因果關係，為改進CABG，減少心血管剩餘風險，提供更多的支持。
同時，這項研究在中國本土的產生，也體現中國本土臨床專家在心血管領域前沿問題的話語權，相信未來會有更多的類似研究出現，提升中國學者在國際上的整體影響力。
參考文獻
Qiang zhao，Yunpeng zhu，Zhiyun xu et al. Effect of Ticagrelor Plus Aspirin, Ticagrelor Alone, or Aspirin Alone on Saphenous Vein Graft Patency 1 Year After Coronary Artery Bypass Grafting A Randomized Clinical Trial. JAMA. JAMA. 2018;319(16):1677-1686. doi:10.1001/jama.2018.3197
