心血管疾病領域的第一個單克隆抗體藥物PCSK9抑製劑evolocumab的臨床終點研究FOURIER試驗結果，在大家極大的關注下終於在本年度的ACC年會議上重磅出爐，並在《新英格蘭雜誌》上同步刊出，成為最矚目的焦點，也將開啟調血脂藥物治療的一個全新時代。
日前，FOURIER研究中國區PI、國家心血管病中心、中國醫學科學院阜外醫院蔣立新、王斌撰文，介紹了該項研究的主要結果，提出了他汀時代循證醫學尚未解決的主要問題，並分析了本項研究結果對我國臨床實踐的重要意義。
FOURIER研究[1,2]是一項隨機、雙盲、設安慰劑對照的國際大規模多中心臨床試驗，旨在評價在優化他汀治療的基礎上加用PCSK9抑製劑evolocumab能否進一步降低心血管事件風險。共有來自49個國家，多達27,564名既往有心肌梗死、缺血性卒中或症狀性外周動脈疾病的高危心血管病患者隨機入選，其中包括1,021例中國患者。
該項研究結果顯示，在優化使用他汀的基礎上，每兩周或每月皮下注射一次evolocumab 140 mg或420 mg，平均隨訪2.2年，相比於對照組，LDL-C從2.4 mmol/L降至0.78 mmol/L，降低59%；Non-HDL-C降低51%；Lp(a)降低27%；ApoB降低46%；TC降低36%；TG降低16%；HDL-C升高8%和ApoA升高7%。
由心血管病死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、因不穩定性心絞痛住院或冠狀動脈血運重建組成的一級複合終點降低15%，意味著每治療74名患者即可避免1個心血管病死亡、心肌梗死或卒中。由心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中組成的關鍵二級終點降低20%。基線LDL-C水平最低組由治療前的1.9 mmol/L降至0.57 mmol/L，關鍵二級終點下降22%，下降幅度超過基線LDL-C水平最高組（從3.3 mmol/L降至1.1 mmol/L，事件率下降17%）。
與此同時，兩組不良反應發生率均很低（2.1% vs.1.6%）且無顯著差異，治療組僅在注射部位的輕度不良反應高於對照組。更為重要的是，治療組LDL-C降至如此低的水平並未增加出血性卒中、新發糖尿病和認知功能障礙等風險，顯示了該抗體藥卓越的安全性和療效。
FOURIER研究是迄今為止在循證醫學領域首次獲得直接證據顯示，年齡在40-85歲高危心血管病人群中，將LDL-C降至極低甚至接近嬰幼兒膽固醇水平，不僅可改善預後並且安全性良好。從這個意義上說，該項研究具有劃時代的曆史意義，盡管該項研究由於平均隨訪年限較短，因此仍需要更多、更大、更長的臨床試驗證據積累進行進一步驗證。英國廣播公司（BBC）的新聞報道也將其稱為是近20年調脂藥物治療領域中最重要的一項臨床試驗。
隨著1987年美國FDA批準首個他汀類藥物（洛伐他汀）上市，人類揭開了抗動脈粥樣硬化治療的新篇章，隨著大量豐富循證醫學證據的不斷積累，臨床開始廣泛使用他汀，並逐漸認識降低LDL-C幅度越大、持續時間越長、疾病本底危險性越高，治療獲益幅度就越大，而與治療前初始的血漿中膽固醇水平關係甚微[3,4]。
然而，臨床實踐一直麵臨兩個問題困擾。第一，即使采用增加他汀劑量的強化治療策略，抑或聯合使用依折麥布治療，均無法大幅度降低血漿中LDL-C水平，因此所謂的“越低越好”的平均觸底值也在1.4 mmol/L左右，低於1.0 mmol/L的樣本數很少，因此將LDL-C降至極低水平的療效和安全性結果一直未被證實。例如，PROVE IT–TIMI 22和TNT兩個臨床試驗，強化他汀劑量組與標準劑量組相比，LDL-C水平從2.6 mmol/L降至1.8 mmol/L。IMPROVE-IT研究是依折麥步與辛伐他汀複方片與單用辛伐他汀相比，LDL-C水平從1.8 mmol/L降至1.4 mmol/L。第二，既往某些臨床試驗的小樣本亞組分析結果顯示，較低水平的LDL-C可能會增加出血性卒中、新發糖尿病和認知功能障礙等發生風險，為臨床廣泛和強化降脂治療蒙上陰影[4]。
而FOURIER研究中，evolocumab與他汀合用組相比於單用他汀的對照組，LDL-C水平從2.6 mmol/L降至0.78 mmol/L，基線LDL-C水平最低組經過治療後，由1.9 mmol/L降至0.57 mmol/L，是迄今降脂治療臨床試驗中LDL-C降到的最低水平，遠低於之前指南中所推薦的靶目標水平，也為否定降脂治療中的所謂“閾值”理論提供了最直接的確鑿證據，在極低水平的LDL-C情況下，仍可顯著改善患者預後，且不增加出血性卒中、新發糖尿病和認知功能障礙等發生風險，不額外增加肝腎功能和肌肉損傷等嚴重不良反應，澄清了長期困擾臨床實踐中對安全問題的擔憂。
來自一係列在我國實施的他汀類藥物的大規模臨床試驗中超過2萬例中國患者的第一手研究數據提示，我國患者對他汀的反應與西方人存在顯著種族差異，且敏感性更高，對大劑量他汀的耐受性明顯低於西方患者[5]。與此同時，盡管我國人群的平均LDL-C水平仍低於西方白種人，但在罹患了心肌梗死和卒中等高危患者中，主要心血管病事件率仍高居不下，出血性卒中的發生率還明顯高於西方；我國也是糖尿病大國，人口老齡化問題日益突出；這些人口學和疾病特點，都使得FOURIER研究結果對我國的臨床實踐意義尤為重要。
需要強調的是，由於本項研究中我國僅入選患者一千餘人，平均隨訪時間也較短，因此長期使用該藥的安全性和療效還需更多的自主大規模循證醫學證據進行進一步驗證。這類藥品無論是原研還是仿製，倘若價格能在合理範圍內，無疑將使更多患者受益。
參考文獻：
1. Sabatine MS, Giugliano RP, Keech A, et al. Rationale and design of the Further cardiovascular OUtcomes Research with PCSK9 Inhibition in subjects with Elevated Risk trial. Am Heart J 2016;173:94-101.
2. Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, et al. Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. N Engl J Med 2017.
3. Ballantyne CM. Clinical Lipidology:A Companion to Braunwald’S Heart Disease[M].Huston: Saunders/Elsevier, 2009. .
4.Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaborators., Mihaylova B, Emberson J, et al. The effects of lowering LDL cholesterol with statin therapy in people at low risk of vascular disease: meta-analysis of individual data from 27 randomised trials. Lancet 2012;380:581-90.
5.霍西茜,蔣立新.他汀類藥物的國人臨床研究與臨床實踐.中華內科雜誌2017, 56:8-15.
