由中華醫學會心血管病學分會、中國老年學學會心腦血管病專業委員會共同製定的《華法林抗凝治療的中國專家共識》於近日發布在2013年52卷第1期《中華內科雜誌》上。詳細內容見下：
血栓栓塞性疾病的長期抗凝治療一直是臨床中的重要問題。盡管新型抗凝藥物研發取得了重要的進展，並已經或即將上市，但是華法林作為最古老的口服抗凝藥物仍然是需要長期抗凝治療患者的最常用藥物，包括靜脈血栓栓塞性疾病（VTE）的一級和二級預防、心房顫動血栓栓塞的預防、瓣膜病、人工瓣膜置換術和心腔內血栓形成等。[1]華法林在上述領域積累了大量的臨床證據，目前全球有數百萬患者在使用華法林。非瓣膜病心房顫動研究薈萃分析顯示[2]，華法林可使卒中的相對危險度降低64％，全因死亡率顯著降低26％。但是，華法林在中國的使用率非常低，在房顫患者中不超過10％。[3]導致華法林在臨床中治療率較低的原因包括：治療窗窄、劑量變異性大、與其他藥物及食物相互作用、需要實驗室監測等。但是，更重要的原因是臨床醫生往往高估了華法林的出血危險，而對華法林抗凝作用的重要性認識不足。由於特殊的藥理特性使得華法林的使用具有很多特殊性。國內臨床醫生對於如何應用華法林存在很多顧慮和誤區，例如，如何選擇適應證、平衡獲益和風險、劑量的選擇與調整、INR異常升高的處理、如何處理與抗血小板聯合使用以及圍手術期的處理等實際問題。為此，中華醫學會心血管病分會組織製訂了華法林臨床應用的專家共識，以推廣和規範華法林的使用，降低血栓栓塞性疾病的致死率和致殘率。
1 華法林的藥理作用機製
凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ需經過γ－羧化後才能具有生物活性，而這一過程需要維生素K參與。華法林是一種雙香豆素衍生物，通過抑製維生素K及其2,3－環氧化物（維生素K環氧化物）的相互轉化而發揮抗凝作用（圖1）。[1]羧基化能夠促進凝血因子結合到磷脂表麵，進而加速血液凝固。此外，華法林還因可抑製抗凝蛋白調節素C和S的羧化作用而具促凝血作用。華法林的抗凝作用能被維生素K1拮抗。香豆素類藥物還可以幹擾在骨組織中合成的穀氨酸殘基的羧化作用，可能導致孕期服用華法林的胎兒骨質異常。
圖1. 華法林的作用機製及代謝酶。華法林S異構體抑製維生素K氧化還原酶（VKOR），華法林S異構體主要通過CYP2C9代謝。
2 華法林的藥物動力學及藥代學
華法林是兩種不同活性的消旋異構體R和S型異構體的混合物（圖1）。華法林經胃腸道迅速吸收，生物利用度高，口服90分鍾後血藥濃度達峰值，半衰期36-42小時，在血液循環中與血漿蛋白結合（主要是白蛋白），在肝髒中兩種異構體通過不同途徑代謝。華法林的量效關係受遺傳和環境因素影響。
2.1 遺傳因素
達到同一INR水平，白種人和中國人對華法林的耐受劑量明顯不同，主要遺傳因素包括：（1）華法林相關的藥物基因多態性。國內外均有大量研究發現編碼細胞色素P450 2C9 和VKORC1某些位點的多態性可導致對華法林的需求量減少，[4,5]還可能與副作用增加有關。2）華法林的先天性抵抗，先天性華法林抵抗的病人需要高出平均5-20倍的劑量才能達到抗凝療效，可能與華法林對肝髒受體的親和力改變有關。（3）凝血因子的基因突變。
2.2 環境因素
藥物、飲食、各種疾病狀態均可改變華法林的藥物動力學。因此，服用華法林的患者在加用或停用任何藥物包括中藥時應加強監測INR。S-華法林異構體比R-華法林異構體的抗凝效率高5倍，因此幹擾S-華法林異構體代謝的因素更為重要。保泰鬆、磺吡酮、甲硝唑及磺胺甲氧嘧啶抑製S-華法林異構體代謝，均可明顯增強華法林對PT的作用。而西咪替丁和奧美拉唑抑製R-華法林異構體的清除，僅輕度增強華法林對PT的作用。胺碘酮是R和S兩種華法林異構體代謝清除的強抑製劑，可以增強華法林的抗凝作用。增強肝髒對華法林清除的藥物如巴比妥、利福平、卡馬西平可抑製其抗凝作用。長期飲酒可增加華法林清除，但是飲用大量葡萄酒卻幾乎對患者的PT不產生影響。與華法林相互作用的常見藥物和食物見附表1。[6 ]飲食中攝入的維生素Ｋ是長期服用華法林患者的主要影響因素之一，應建議患者保持較為穩定的維生素Ｋ攝入，發生明顯變化時應該加強監測。
服用華法林的患者，應避免與非甾體抗炎類藥物同時服用，包括環氧合酶—2選擇性非甾體抗炎類藥物和某些抗生素。避免與抗血小板藥物同時服用，除非獲益大於出血危險，如急性冠脈綜合征患者或近期置入支架的患者。
可以影響華法林作用的疾病包括：長期腹瀉或嘔吐、乏氧狀態、化療、發熱和甲狀腺功能亢進等。最重要的是肝功能異常，慢性腎功能不全時華法林的劑量需求也會降低。
3 華法林的劑量和監測
華法林的有效性和安全性同其抗凝效應密切相關，而劑量-效應關係在不同個體有很大差異，因此必須密切監測防止過量或劑量不足。凝血酶原時間（prothrombin time, PT）反映凝血酶原、因子VII、因子X的抑製程度。在華法林治療最初幾天內，PT主要反映半衰期為6小時的凝血因子VII的減少。隨後，PT主要反映凝血因子X和因子II的減少。華法林抗凝強度的評價采用國際標準化比值（INR），INR是不同實驗室測定的PT經過ISI校正後計算得到的。因此，不同實驗室測定的INR可以比較。
3.1 抗凝強度
華法林最佳的抗凝強度為INR2.0-3.0，此時出血和血栓栓塞的危險均最低。不建議低強度INR<2.0的抗凝治療。在VTE和心房顫動患者進行的低強度抗凝與標準強度抗凝比較的臨床隨機對照研究很少。大規模的病例對照研究提示INR<2.0時房顫並發卒中的危險明顯增加。本文中除特殊說明，華法林的強度均為INR目標範圍2.0-3.0。
3.2 初始劑量
隨華法林劑量不同大約口服2～7天後出現抗凝作用。美國胸科醫師學會抗栓治療指南第9版（ACCP9）建議[7]，對於較為健康的門診患者，華法林初始劑量10mg，兩天後根據INR調整劑量，主要來源於VTE的治療研究。與西方人比較，亞洲人華法林肝髒代謝酶存在較大差異，中國人的平均華法林劑量低於西方人。中國人心房顫動的抗栓研究中華法林的維持劑量大約在3mg。[8]
3.2.1 為了減少過度抗凝的情況，通常不建議給予負荷劑量。治療不緊急（如慢性心房顫動）而在門診用藥時，由於院外監測不方便，為保證安全性，也不建議給負荷劑量。
3.2.2 建議中國人的初始劑量為1～3mg（國內華法林主要的劑型為2.5mg和3mg），可在2～4周達到目標範圍。
3.2.3 某些患者如老年、肝功能受損、充血性心力衰竭和出血高風險患者，初始劑量可適當降低。
3.2.4 如果需要快速抗凝，例如VTE急性期治療，給予普通肝素或低分子肝素與華法林重疊應用5天以上，即在給予肝素的第一天或第二天即給予華法林，並調整劑量，當INR達到目標範圍並持續2天以上時，停用普通肝素或低分子肝素。
國內外已經將測定華法林劑量有關的基因突變商品化，主要是P450 2C9 和VKORC1。美國FDA也於2008年對華法林的說明書進行了更新，建議可通過基因多態性檢測來幫助進行初始劑量的選擇。基因多態性隻能解釋30-60％的華法林個體差異，[9]還需綜合考慮患者的體表麵積、肝腎功能和合並用藥等因素來選擇合適的劑量。目前，國外指南還不推薦對所有服用華法林的患者常規進行基因檢測來決定劑量。如有條件，基因型測定將有助於華法利劑量的調整。
3.3 劑量調整
3.3.1 治療過程中劑量調整應謹慎，頻繁調整劑量會使INR波動。
3.3.2 如果INR連續測得結果位於目標範圍之外再開始調整劑量，一次升高或降低可以不急於改變劑量而尋找原。
3.3.3 華法林劑量調整幅度較小時，可以采用計算每周劑量，比調整每日劑量更為精確。
3.3.4 INR如超過目標範圍，可升高或降低原劑量的5-20％，調整劑量後注意加強監測。
3.3.5 如INR一直穩定，偶爾波動且幅度不超過INR目標範圍上下0.5，可不必調整劑量，酌情複查INR，可數天或1-2周。
3.4 監測頻率
治療監測的頻率應該根據患者的出血風險和醫療條件。
3.4.1 住院患者口服華法林2-3天後開始每日或隔日監測INR，直到INR達到治療目標並維持至少兩天。此後，根據INR結果的穩定性數天支1周監測1次，根據情況可延長，出院後可每4周監測1次。
3.4.2 門診患者劑量穩定前應數天至每周監測一次，當INR穩定後，可以每4周監測一次。如果需調整劑量，應重複前麵所述的監測頻率直到劑量再次穩定。
由於老年患者華法林清除減少，合並其他疾病或合並用藥較多，應加強監測。長期服用華法林患者INR的監測頻率受患者依從性、合並疾病、合並用藥藥物、飲食調整等因素影響。服用華法林INR穩定的患者最長可以3個月 監測一次INR。[10]
3.5 INR異常和/或出血時的處理
INR升高超過治療範圍，根據升高程度及患者出血危險采取不同的方法（表1）。服用華法林出現輕微出血而INR在目標範圍內時，不必立即停藥或減量，應尋找原因並加強監測。患者若出現與華法林相關的嚴重出血，首先應該立即停藥，輸凝血酶原複合物迅速逆轉抗凝，還需要靜脈注射維生素K1 5~10mg。
當患者發生出血並發症，但同時又需要抗凝治療來預防栓塞（如機械性心髒瓣膜或有心房顫動及其它危險因素的患者）時，長期治療非常困難。可以考慮以下兩種方法：（1）找出並治療出血的原因；（2）是否可以降低抗凝強度。如果能夠找到可逆性的出血原因，可采取多種方法來治療導致出血的病因（如積極的抗潰瘍治療），或者在合適的患者改用抗血小板藥物。
3.6 不良反應
3.6.1 出血
抗凝治療可增加患者出血性並發症風險，因此在治療前以及治療過程中應注意對患者出血風險進行評估，並確定相應的治療方案。華法林導致出血事件的發生率因不同治療人群而不同。例如，在非瓣膜病心房顫動患者的前瞻性臨床研究中，華法林目標為INR 2-3時嚴重出血的發生率為每年1.40％至3.40％，顱內出血的發生率為0.4％-0.8％。[11]出血可以表現為輕微出血和嚴重出血，輕微出血包括鼻出血、牙齦出血、皮膚粘膜瘀斑、月經過多等；嚴重出血可表現為肉眼血尿、消化道出血，最嚴重的可發生顱內出血。ATRIA 注冊研究中，房顫患者服用華法林顱內出血的年發生率為0.58％，未抗凝治療的患者為0.32％。
服用華法林患者的出血風險與抗凝強度有關，還與患者是否為初始用藥還是長期抗凝和是否監測凝血有關。此外，與患者相關的最重要的出血危險因素為出血病史、年齡、腫瘤、肝髒和腎髒功能不全、卒中、酗酒、合並用藥尤其是抗血小板藥物。目前有多種評估方法應用於臨床，其中HAS-BLED評分係統被推薦用於房顫患者。評分為0~2分者屬於出血低風險患者，評分≥3分時提示患者出血風險增高。[12]
值得注意的是，出血風險增高者發生血栓栓塞事件的風險往往也增高，這些患者接受抗凝治療的獲益可能更大。因此，隻要患者具備抗凝治療適應證仍應進行抗凝藥物治療，而不應將出血危險因素視為抗凝治療禁忌證。對於此類患者應注意篩查並糾正增加出血風險的可逆性因素，並需加強監測。服用華法林的患者，應該定期綜合評估血栓栓塞的風險和出血風險。
3.6.2 非出血不良反應
除了出血外，華法林還有罕見的不良反應：急性血栓形成，包括皮膚壞死和肢體壞疽。通常在用藥的第3-8天出現，可能與蛋白c和蛋白S缺乏有關。此外華法林還能幹擾骨蛋白的合成，導致骨質疏鬆和血管鈣化。
