病史簡介
患者女，21歲，因“呼吸困難、發熱、下肢腫脹2個月”入院。2個月前患者無明顯誘因出現發熱，體溫38.3℃，伴咳嗽、少量白痰，活動後氣短，無畏寒、盜汗等。外院查血常規大致正常，X線胸片示雙肺紋理增粗，予頭孢類藥物治療無好轉。
分析討論
青年女性，急性起病，主要表現為發熱、咳嗽、氣短，胸片示雙肺紋理增粗，首先考慮肺部感染。查血白細胞正常，胸片未見浸潤影，社區獲得性肺炎可能性小，病毒感染所致支氣管炎不能除外。發熱的鑒別診斷廣泛，但本例有呼吸困難，故首先考慮心肺疾病。除感染外，心肺疾病表現為發熱的尚有自身免疫病、腫瘤、血栓等。
入住外院，患者呼吸困難進行性加重，出現紫紺，仍有低熱，複查胸片較前無明顯變化。3天內出現兩次暈厥，均於起床後發生，最長持續5分鍾，頭顱MRI未見異常。患者逐漸出現左下肢腫痛。
患者胸片無明顯浸潤影，嚴重的呼吸困難已不能用肺部感染解釋。對於胸片大致正常的呼吸困難需考慮肺栓塞（PE）、氣道病變（哮喘、細支氣管炎）、代謝性疾病（貧血、代謝性酸中毒）、特殊人群肺炎（免疫抑製、粒細胞缺乏）和呼吸肌病變（格林巴利綜合征）等。左下肢腫痛應高度懷疑深靜脈血栓（DVT）。若下肢DVT成立，則肺部病變很可能是PE。
PE臨床表現多樣，常見症狀包括呼吸困難、咳嗽、胸痛、咯血和紫紺。約1/3的患者可有中度發熱，可能與血栓吸收有關，本例與之相符。應追問病史，了解患者有無血栓的高危因素，同時盡快完善相關檢查。患者既往體健，否認近期外傷、手術及用藥史。PE的確診檢查包括肺核素掃描，增強螺旋CT和肺動脈造影。考慮本例病情危重，核素檢查耗時多，肺動脈造影又有一定的創傷性，故首選增強CT檢查。增強CT對檢測肺動脈主幹PE的敏感性和特異性達90%，檢查耗時短、無創、成像清晰度高，已成為PE的首選檢查。
圖1 增強CT肺動脈增寬，左肺動脈主幹栓塞。
圖2 增強CT雙肺動脈及其分支多發栓塞。
彩超示患者左下肢及左側髂靜脈血栓形成。增強CT示肺動脈增寬，左肺動脈主幹栓塞（圖1）。
診斷
肺栓塞（PE）、高度懷疑深靜脈血栓（DVT）。
經CT確診PE，從影像片上看本例栓子較大。患者出現暈厥，提示PE已造成血流動力學改變，病情嚴重，需立即治療。
外院予尿激酶溶栓（劑量不詳）治療後，患者呼吸困難好轉，體溫降至正常。後予低分子量肝素鈣 6000 IU q12h治療14天，繼以華法林2.5 mg qd口服（二者未重疊）。華法林治療2天後患者突發右鎖骨上窩、雙上肢和頸部疼痛，呼吸困難加重。複查增強CT：雙肺動脈及其分支多處新發栓塞（圖2）；雙側頭臂靜脈新發血栓形成。患者遂轉入我院。
溶栓後患者體溫降至正常表明發熱確係PE造成。低分子量肝素改為華法林後，患者病情卻再次加重。已知華法林不僅阻斷凝血因子活化，也抑製抗凝蛋白C（PC）、蛋白S（PS）的抗凝係統。由於PC、PS半衰期更短( 僅6 ~ 8小時)，在患者服藥的最初數天內，華法林對抗凝係統的抑製更嚴重，機體反而處於暫時的高凝狀態。華法林開始發揮抗凝作用通常在3天以後，因此，為克服PC和PS被抑製引起的高凝狀態，口服華法林最初3 ~ 5天需與低分子量肝素重疊。而本例低分子量肝素與華法林並未重疊，所以華法林使用時間不當與患者病情加重有直接關係。
入院查體：T 36.2℃， P 110次/分， R 25次/分， BP 110/60 mmHg，血氧飽和度（SpO2） 92%（鼻導管吸氧5 L/min）。體質指數28，頸靜脈充盈，右下肺呼吸音低，P2亢進。腹軟，肝肋下2 cm，移動性濁音（+）。右上肢、左下肢水腫。追問病史，患者喜愛長時間盤腿，平均每日數小時。其祖父和父親均有下肢靜脈血栓史。
本例體型較胖，並有長時間下肢製動史，均是DVT的危險因素。同時有DVT家族史，需考慮有無遺傳性易栓症，其中以抗凝蛋白缺陷最為常見。據報告在漢族DVT患者中，先天性抗凝蛋白缺陷的檢出率高達30% ~ 50%。下肢DVT的其他危險因素包括手術、高齡、糖尿病、高血脂、妊娠、心衰、口服避孕藥等，但本例病史不支持。
實驗室及輔助檢查： 血WBC 10.73×109/L，中性 85.7%，血紅蛋白 123 g/L，血小板 367×109/L；肝腎功能正常；凝血酶原時間 24.9 s，活化部分凝血活酶時間 28.2 s，國際標準化比值（INR） 2.03，纖維蛋白原 2.8 g/L，DD二聚體 419 μg/L；血氣分析（鼻導管吸氧5 L/min）：pH 7.44，二氧化碳分壓（PaCO2）33 mmHg，氧分壓（PaO2） 62 mmHg；心髒超聲：中度肺動脈高壓（63 mmHg），右房右室增大，重度三尖瓣關閉不全，下腔靜脈增寬，少量心包積液。
入院後第4日患者呼吸困難明顯加重，不能平臥。P 130次/分，R 32次/分，BP 100/60 mmHg，SpO289%（麵罩吸氧8 L/min）。 P2明顯亢進，心前區聞及奔馬律。INR 2.03。
從心髒超聲和體檢結果來看，本例入院時已有右心衰，至少屬於次大麵積PE。次大麵積PE是否需要溶栓治療尚有爭議。患者入院後病情再次加重，考慮原因有：① 抗凝尚不充分（INR 2.03）；② 易栓因素尚未去除。患者目前心率增快、血壓下降、血流動力學不穩定，符合大麵積PE的診斷標準，且無溶栓絕對禁忌，有再次溶栓的必要。根據我國學者的研究結果，重組組織纖溶酶原激活物（rt-PA）治療肺栓塞的療效優於尿激酶，rt-PA 50 mg方案與100 mg方案相比，有效率基本相當，但前者出血並發症更少。故決定給予患者rt-PA 50 mg溶栓治療。
予rt-PA 50 mg，2小時內泵入，患者血流動力學逐漸改善，呼吸困難好轉。由於治療前INR已達2.03，故未予低分子量肝素，增加華法林劑量，保持INR於2.5 ~ 3.0。經上述治療後，患者病情穩定，活動耐力逐漸增加。1周後複查心髒超聲，肺動脈壓力降至50 mmHg。
經及時溶栓和充分抗凝後患者病情好轉。本例血栓形成較廣泛，需除外易栓症。易栓症亦稱為“獲得性易栓危險因素”，指因存在獲得性血栓形成危險因素，或獲得性抗凝蛋白、凝血因子、纖溶蛋白異常而容易發生血栓栓塞的一組疾病或狀態。易栓症分為遺傳性和獲得性兩大類，常見的遺傳性易栓症包括PC缺陷症、PS缺陷症、抗凝血酶(AT)缺陷症等，係由基因改變導致抗凝蛋白減少和（或）質量異常所致，可通過基因分析和蛋白活性水平測定發現。本例抗凝治療使得PC、PS和AT等蛋白活性已改變，再做相關測定意義不大。即使確診遺傳性易栓症，治療也以終生抗凝為主，對目前診療決策無太大影響。獲得性易栓症發病率遠高於遺傳性，其中以抗磷脂綜合征和惡性腫瘤最為常見，本例須做進一步相關檢查以除外。
查大便常規、潛血及尿常規（-）。血清免疫球蛋白、血沉、C反應蛋白、補體均正常。狼瘡抗凝物（LA）、心磷脂抗體（ACL）等自身抗體及血清腫瘤標誌物陰性。胸腹盆腔CT：右心增大，肺動脈增寬，雙側少量胸腔積液，肝髒增大、腹水。
腹水 常規：WBC 46×106/L，單核 80%。生化：總蛋白24 g/L，白蛋白11 g/L（血白蛋白 40 g/L），多次查瘤細胞均為陰性。
查相關自身抗體、LA和ACL均陰性，血小板正常，不支持抗磷脂綜合征。腹水-血清白蛋白梯度為29 g/L，提示門脈高壓依賴性腹水。結合本例右心和肝髒增大，考慮腹水為右心衰所致。影像學、腫瘤標誌物和多次腹水檢查均未發現惡性腫瘤證據。綜合以上檢查結果，除肥胖和下肢製動外，未發現本例有其他DVT危險因素。繼續口服華法林，維持INR於2.5 ~ 3.0，患者症狀逐漸好轉。2個月後隨診，病情穩定。
小結
這是一例典型的肺栓塞（PE）病例，診療卻走了彎路。PE臨床表現多樣，可有中低度發熱，易誤診為肺部感染。醫師對PE缺乏了解是最初診斷延誤的主要原因。血流動力學不穩定的大麵積PE患者，可從溶栓治療中獲益，對於非大麵積PE，抗凝是最重要的基本治療。在治療的同時，還需注意尋找有無導致PE的易栓因素。
點評
在本例初治過程中，由於臨床醫師不熟悉抗凝藥物的作用機製，在低分子量肝素過渡至華法林時，兩藥沒有必要的重疊，直接導致患者病情加重，這一經驗教訓值得我們汲取。（朱峰）
