郭藝芳教授

去年10月份，禮來公司宣布提前終止ACCELERATE研究，因為中期數據分析顯示，膽固醇酯轉運蛋白(CETP)抑製劑evacetrapib不能減少受試者心血管終點事件，該公司決定停止對這種新藥的研發。在今天的ACC年會上，研究者公布了此研究的具體情況。研究結束時，evacetrapib可使HDL升高130%，並使LDL降低37%(降至1.4 mmol/L)，然而，如此顯著的血脂參數改變卻未帶來主要心血管終點事件的減少。這一結果既在意料之中又有些令人費解。此前旨在升高HDL的臨床研究均未取得陽性結果，因此ACCELERATE研究未能獲得預期療效應在情理之中;但如此顯著的LDL降幅亦未能產生心血管獲益，這的確難以理解。evacetrapib是繼torcetrapib和dalcetrapib之後又一種停止研發的CETP抑製劑。雖然關於anacetrapib的研究REVEAL試驗仍在繼續，但目前來看其取得陽性結果的希望非常渺茫。

大量流行病學資料顯示，HDL降低與不良心血管事件風險增高存在密切聯係，因此長期以來，國內外學者一直試圖將升高HDL-C作為血脂異常的幹預靶點。然而迄今為止，無一項研究證實通過藥物手段升高HDL-C能夠對患者預後產生有益影響。首先，在2007年ACC年會上公布了關於torcetrapib的RADIANCE I、RADIANCE II以及ILLUSTRATE三項研究結果。這些研究表明，CETP 抑製劑torcetrapib雖然能顯著升高HDL膽固醇水平，但並未能阻止動脈粥樣硬化病變的進展，未給患者帶來預期的獲益。隨後，人們把目光集中在研究更為深入的CETP抑製劑dalcetrapib上。然而，繼dal-PLAQUE研究得出頗為模糊的結論後，隨之結束的dal OUTCOMES研究再次表明，應用dalcetrapib僅能升高HDL-C水平，卻未能減少急性冠脈綜合征患者不良終點事件的發生。如今，ACCELERATE研究再次顯示evacetrapib未能達到預期療效，使得CETP抑製劑的前景變得更為黯淡。

目前國內外指南對於HDL-C降低均建議以生活方式幹預為主要治療措施。倘若患者具備LDL-C增高或其他應用他汀治療的適應證，可以予以他汀治療。否則，不推薦使用任何藥物升高HDL-C。這一建議的依據是迄今無證據表明應用藥物治療升高HDL-C有助於減少不良心血管終點事件的發生。 除CETP抑製劑外，應用煙酸進行的HPS2-THRIVE研究和AIM-HIGH研究也證實，應用煙酸升高HDL-C並不能使患者獲益。綜合考慮現有研究證據，我們有理由認為應該放棄將升高HDL作為血脂異常的藥物幹預靶點。換言之，RADIANCE、ILLUSTRATE、dal OUTCOMES和ACCELERATE研究所終結的不僅是CETP抑製劑，HPS2-THRIVE研究和AIM-HIGH研究所終結的也不僅是煙酸，這些研究共同終結的是HDL假說。

有學者認為，HDL顆粒可被分為幾種亞型，不同亞型的HDL在動脈粥樣硬化病變形成與發展過程中所起的作用可能有所不同。如何通過藥物手段升高或降低特定亞型的HDL，可能是未來血脂領域的重要研究方向之一。由此而論，試圖通過升高HDL以改善心血管預後的理念或許仍未被終結。但這隻是一個美好的期望，最終能否實現尚需大量工作論證。

關於藥物升高HDL-C的一係列研究結果再次警示我們，應該慎重對待流行病學研究結論與臨床實踐之間的關係。"Association is not causation"!流行病學研究所見隻能為進一步的臨床研究提供思路與方向。例如，流行病學研究發現，HDL-C水平較低者發生不良心血管事件的風險較高。據此很多人認為應該升高HDL-C以降低心血管風險。但臨床研究告訴我們，應用藥物手段升高HDL-C不僅無益、甚至有害。對於其他病理生理參數也可能存在這種悖論現象。必須強調的是，我們治療疾病的目的是改善患者預後與生存質量，而不是使某些異常參數恢複正常。在缺乏充分臨床研究證據的前提下，不宜過分強調應用藥物手段糾正某些異常參數的價值。