病例簡介

基本情況

患者，女性，21歲，因“頭暈2年，活動後胸悶1年，加重1月”收入我科。2年前於劇烈活動時出現頭暈，伴乏力、心悸，偶有黑曚，無視物旋轉、意識喪失，休息數分鍾可緩解，未就診。1年前出現活動後(慢跑500米、上五層樓)胸悶、氣短，休息10分鍾左右可緩解。上述症狀逐漸加重，至入院前1月爬2層樓氣短明顯並出現腹脹、惡心、納差、少尿、雙下肢可凹性水腫及夜間陣發性呼吸困難伴咳嗽、咳白色泡沫痰。就診當地醫院。給予利尿治療後胸悶、氣短有所緩解，雙下肢水腫減輕，夜間可平臥入睡。發病以來，精神、睡眠差，食欲下降;二便基本正常。

輔助檢查

心電圖提示交界區逸搏心律(圖1);胸腹CT提示雙側少量胸腔積液，少量腹水;超聲心動圖提示右心增大，右室及左室運動彌漫性減弱，左室射血分數(LVEF)35%，三尖瓣重度反流，二尖瓣中度反流。

圖1 心電圖提示交界區心律，多導聯ST-T改變

既往史

12歲開始出現雙手指尖遇冷變色(先變白後變紫),無明顯疼痛;近半年出現脫發，否認皮疹、光過敏、關節腫痛，無口眼幹、口腔外陰潰瘍。

個人史

第二胎、第二產，足月順產，頭先露，無窒息，出生體重及身長正常。母親40歲懷孕，孕期無疾病及用藥史。母乳喂養至1歲，出牙、說話、走路與同齡人相仿。自3歲起較同齡人矮、瘦，無偏食，智力正常。

月經婚育史

15歲初潮，行經7天，月經周期30天;2年前開始月經紊亂，月經周期2~4月，行經3~7天。未婚。

家族史

否認家族類似病史。父親患卒中，高血壓;母親及哥哥體健。父親身高170cm，哥哥身高170cm，母親身高165cm。

入院查體

身高155cm，體重30kg,體質指數(BMI)12.49,心率52次/分,血壓100/50mmHg,體型消瘦，斜肩;四肢皮下脂肪明顯減少;皮膚幹燥;頭發稀疏無光澤，小下頜，尖鼻，高顎弓，齒列擁擠;頸靜脈充盈，胸腹壁淺靜脈曲張，全身散在咖啡色素斑，無腋毛，陰毛Ⅲ級，乳房Ⅳ期。心尖搏動位於第5肋間左鎖骨中線內1cm，心律齊，P2=A2，心尖部吹風樣收縮期2/6級雜音，向左腋下、左肩胛區傳導;胸骨左緣4肋間可及3/6級全收縮期雜音，向心尖區傳導。肺部查體未及明顯異常;腹膨隆，無壓痛，肝肋下4cm，移動性濁音陰性;胸腰段脊柱略凸向左側;四肢瘦，關節突出，雙下肢輕度凹陷性水腫;四肢深淺感覺及肌力正常;扁平足，雙側拇外翻畸形。

入院後進一步檢查

常規及免疫相關檢查

便常規潛血(+)、肝腎功能未見異常;紅細胞沉降率(ESR)、超敏C反應蛋白(hsCRP)、蛋白電泳、免疫球蛋白均正常範圍。

內分泌及代謝相關檢查

甲功、血乳酸均正常;總膽固醇(TC)3.38mmol/L，甘油三酯(TG)1.11mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)2.16mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)0.84mmol/L;糖耐量、生長激素、血促腎上腺皮質激素(ACTH)、24小時尿遊離皮質醇、泌乳素正常;性激素檢查示卵泡刺激素(FSH)51.9mIU/mL，雌二醇(E2)31.4pg/mL，促黃體生成素(LH)68.81mIU/mL，孕酮(P)0.11ng/mL(激素水平提示處於絕經期);血尿氨基酸篩查+肉堿譜未發現特異性氨基酸、脂肪酸代謝異常;

結締組織病篩查

抗核抗體(ANA)、抗可提取核抗原(ENA)、抗中性粒細胞胞漿抗體(ANCA)、自身免疫性肝炎抗體、抗心磷脂抗體(ACL)、抗Jo-1、抗Scl-70均陰性。

影像學檢查

胸片正側位顯示心影增大，胸廓呈梨型(圖2);腹部超聲示肝大、劍突下2.7cm、肋下3.0cm，三支肝靜脈增寬;泌尿係超聲未見異常;婦科超聲示子宮內膜偏薄。大血管超聲(上、下肢動靜脈，頸動脈、椎動脈、鎖骨下動脈)未見明顯異常;肌電圖未見異常;全脊柱相顯示胸腰椎輕度左側偏斜。

圖2 胸片正位：梨形胸廓，心影增大

心髒相關檢查

B型尿鈉肽289ng/L;心肌酶cTnI0.447ug/L(<0.05μg/L)，餘無異常;24小時動態心電圖(Holter)示交界區心律，24小時總心搏數62063次，最快心率71bpm，最慢心率36bpm，平均心率43bpm;超聲心動圖示心肌病變、右心增大、右室內可見較多調節束，左右室收縮功能減低、室壁運動普遍減低、LVEF39%、三尖瓣環收縮期運動幅度(TAPSE)12mm，下腔靜脈增寬(20mm)、吸氣變化率小於50%，重度三尖瓣關閉不全、中度二尖瓣關閉不全(圖3)。心肌磁共振示右心明顯增大，右室肌小梁增多，左右室壁收縮功能減弱，LVEF40.4%，右室射血分數(RVEF)49.5%;延遲強化示室間隔及左室前壁、前側壁和下壁外膜下多發片狀高信號(圖4)，考慮心肌病變，二尖瓣、三尖瓣、主動脈瓣關閉不全。

圖3 超聲心動圖可見三尖瓣重度關閉不全

圖4 心髒核磁共振提示右心明顯增大，右室肌小梁增多(A，B)，室間隔及左室前壁、前側壁和下壁心外膜下多發延遲強化

診療思路

初探

本例為青年女性，慢性病程，多係統受累。心髒方麵表現為右心增大，左、右室收縮功能減低的心肌病變伴持續交界區心律;幼年起生長發育遲緩，第二性征發育不良伴卵巢早衰;麵容異常，包括小下頜、齒列擁擠、高顎弓、尖鼻;四肢骨骼異常可見斜肩、梨狀胸、脊柱側彎、四肢皮下脂肪明顯減少、雷諾現象;皮膚幹燥、脫發、散在色素沉著。

排除非家族性病因

從青少年心肌病伴傳導係統異常看，非家族性、有潛在病因的心肌病包括心肌炎、快速心律失常性心肌病、高嗜酸性粒細胞心肌病、結締組織疾病累及心肌、內分泌疾病導致的心肌病(甲功異常、內分泌性高血壓、肢端肥大等)、營養障礙導致的心肌病、心肌毒性藥物使用和縱隔放療等。本例患者病史及檢查未提示上述病因。

排除結締組織病

查體見四肢消瘦、關節突出、雷諾現象應重點排除結締組織病如係統性硬皮病、混合性結締組織病及係統性紅斑狼瘡等，但相關免疫指標均陰性，且此類疾病不能解釋患者生長發育、骨骼、內分泌係統的異常表現，可排除。

鎖定基因突變

基因突變導致單純心肌受累性疾病如擴張型心肌病、致心律失常性右室心肌病也不能解釋患者的多係統症狀。一些遺傳代謝性疾病可能累及心肌並伴其他係統表現，包括氨基酸代謝異常、脂肪酸氧化異常、線粒體代謝異常、神經肌肉性疾病、糖原貯積病、溶酶體貯積病等，本例患者未見相關證據且上述疾病表型與本例心血管係統外表現不符。

換個角度思考，從心血管係統外表現分析，患者身材、麵貌、皮下脂肪、四肢骨骼的表型特征與一種罕見疾病——早老性疾病的臨床表現類似。

早老性疾病是一類基因突變相關的過早老化性疾病，其典型代表為兒童早老症(HGPS)，文獻報告的發病率為1/400萬~800萬，致病基因是編碼核纖層蛋白laminA/C的LMNA，突變位點在第11外顯子c.1824C>T(p.G608G)。迄今報告的LMNA所致突變已超過100種，表型各異，統稱為核纖層蛋白病(laminopathies)。核纖層蛋白病根據表型特征可分為四類——心肌病變伴或不伴骨骼肌病變、脂肪萎縮/營養不良、周圍神經病變、早老症相關多係統受累。其中心肌病變多表現為左心、右心或全心擴大的擴張型心肌病，左室致密化不全或致心律失常性右室心肌病也偶有報告。約1/3心肌病變合並傳導係統異常如竇房結功能異常、心房靜止、房室傳導阻滯等，並可進展為惡性室性心律失常、心髒驟停。本例患者的心髒表現符合核纖層蛋白病的心肌改變，而心髒外表現與兒童早老症(HGPS)的多種係統症狀相吻合，如生長遲緩、毛發稀疏、皮下脂肪萎縮(以四肢為著)，肢端皮膚呈硬皮樣改變甚至有雷諾現象、皮膚色素沉著、小下頜、齒列不齊、梨狀胸、第二性征發育不良等。但是HGPS患者病程多從嬰兒期開始，平均壽命僅13歲，心血管病變特征為多發動脈粥樣硬化(AS)，伴高血壓、高血脂及糖代謝異常，心梗和卒中是常見死亡原因。本例患者病情發生略晚，進展較慢，不伴AS及血壓、血脂、血糖異常。這種表型符合同樣由LMNA基因突變導致的另一種早老性疾病——不典型早老症，其臨床多係統受累表現與HGPS類似，但發病較遲(幼兒期發病)，壽命可達20歲或更長，心血管係統異常以心肌病變、瓣膜病多見。

治療

根據患者表型特征、對患者及父母LMNA基因12個外顯子進行測序及比對。LMNA第1外顯子發現雜合突變c.175C>CG(p.Leu59Val)，其父母未發現類似突變。McPhersonE等曾報告2例高加索女性病例，其臨床表現與本例類似，基因突變位點略有差異(c.176T>G)，但均導致第59位氨基酸改變，故本例攜帶突變基因的致病性得以確認。

目前尚無針對病因的有效治療手段。文獻報告LMNA基因突變導致的擴張型心肌病伴或不伴傳導係統異常者惡性室性心律失常、心源性猝死發生率>50%，建議預防性置入埋藏式心律轉複除顫器(ICD)。根據患者經濟狀況，置入心室按需型(VVI)起搏器、給予抗心衰藥物治療。婦產科建議補充激素替代治療，患者拒絕。

結語

核纖層蛋白病是一類因LMNA基因突變導致的異質性疾病，可表現為心肌病變、骨骼肌營養不良、脂肪萎縮/營養不良、外周神經疾病及早老性疾病。LMNA基因突變累及心髒以擴張型心肌病為主，易合並傳導係統異常，惡性室性心律失常或心髒驟停的發生率較高。在早老性疾病譜中，心血管係統病變還包括AS導致的心腦血管意外。早老性疾病是核纖層蛋白病中累及係統最為廣泛的一類，會出現生長發育、內分泌代謝、骨骼、皮膚黏膜、脂肪等多係統異常。在臨床工作中，對年輕的擴心病尤其是合並傳導係統異常的患者，應警惕核纖層蛋白病的可能，並應注意是否存在其它組織器官受累表現，進行LMNA基因檢測可以幫助確診。

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