摘要 患者女性18歲，因“頭暈、乏力3個月，間歇性發熱20天”入院。患者起病急驟，以發熱、骨痛及貧血為主要表現，伴全血細胞減少，輕至中度脾腫大，外周血塗片未見異型紅細胞(包括淚滴樣細胞)，多次骨髓塗片幹抽，骨髓活檢示廣泛的骨髓纖維化。診斷為急性骨髓纖維化（AMF）。予HA（高三尖杉酯堿+阿糖胞苷）和MAE（米托蒽醌+阿糖胞苷+依托泊苷）療效滿意，但維持時間很短。該病曆提示，AMF病情凶險，治療棘手，患者多在一年內死亡；2.異基因骨髓移植或外周血幹細胞移植治療均已取得滿意療效，達骨髓纖維化逆轉。
病曆簡介
患者女性，18歲，江蘇人。因“頭暈、乏力3個月，間歇性發熱20天”入院。
患者入院前3個月無明顯誘因自覺頭暈、乏力，家人發現其麵色蒼黃，當時未予重視。20天前開始反複畏寒發熱，體溫波動於38℃～41℃之間，無明顯的咽痛、咳嗽、腹痛、腹瀉及尿頻、尿急、尿痛等表現。當地醫院查外周血象示三係細胞下降:Hb 36g/L，WBC 3.1×109/L，PLT 28×109/L。胸片示“支氣管周圍炎”。胸骨和髂骨兩次骨髓穿刺均為“幹抽”。給予頭孢呱酮(先鋒必)，去甲萬古黴素及激素治療後體溫一度恢複正常，血三係細胞也有所回升，但不久停用激素及抗生素減量後體溫再度升高，並出現雙膝關節疼痛，行走困難，局部攝片未見異常，同時發現脾髒進行性腫大，為明確診斷轉入本院。病程中無皮疹及出血表現。
既往史 否認毒物、射線接觸史。個人史、家族史無特殊。
入院體檢 T 37.5℃ Bp 100/50mmHg，神清，精神萎靡。重度貧血貌，皮膚黏膜未見淤點淤斑，淺表淋巴結未及腫大。頭顱五官無畸形，鞏膜無黃染。胸骨無壓痛，呼吸平穩，雙肺呼吸音粗，未聞及幹濕羅音，心率90次/分，律齊，未聞及雜音。腹平軟，無壓痛，肝肋下未觸及，脾肋下二指，質中無壓痛。四肢關節無紅腫，皮溫正常，但膝關節活動受限。神經係統檢查(-)。
實驗室及特殊檢查:血常規:Hb 51 g/L，WBC 2.6×109/L，N 34%，L 54%， 幼稚細胞10%，PLT 100×109/L。糞常規及尿常規無異常。肝功能:總蛋白 59g/L， 白蛋白(ALB)30g/L， A/G 1.0，餘正常；腎功能正常；血電解質:Ca2+ 1.90mmol/L， Na+、K+、Cl-正常；乙肝兩對半示HBsAb(+)，餘(-)。胸片:兩肺未見活動性病變。腹部B超示脾腫大，142mm×51mm；肝膽胰腎未見異常。骨髓塗片:骨髓有核細胞增生極度減低，僅見少量成熟淋巴細胞。全片未見巨核細胞，可見個別血小板。骨髓活檢:骨髓組織增生極度活躍，脂肪組織幾乎消失。原纖維細胞與纖維組織廣泛增殖，粒細胞增生低下，成熟粒細胞可見，紅細胞增生低下，幼紅細胞簇少見，巨核細胞可見。Gomori染色(+++)。
診斷 急性骨髓纖維化。
病例討論
根據前述病史，患者為年輕女性，起病急驟。以發熱、骨痛及貧血為主要表現，伴全血細胞減少，輕至中度脾腫大，外周血塗片未見異型紅細胞(包括淚滴樣細胞)，多次骨髓塗片幹抽，骨髓活檢示廣泛的骨髓纖維化，基本符合急性骨髓纖維化的臨床特點，因此診斷為急性骨髓纖維化。先後給予HA和MAE方案化療，第2、4個療程後複查骨髓象示病情逐步好轉，6個療程後達到完全緩解，脾髒回縮，血象恢複，骨髓塗片示增生活躍，各係統各階段細胞比例大致正常，骨髓活檢Gomori染色(±)。說明診斷正確，治療有效。
可惜的是，由於是自費病人，緩解後患者即返回當地，每3個月化療一次，6個月後病情複發，臨床表現與初發時基本相同，全血減少，骨髓幹抽，切片中Gomori又為(+++)，證實為急性骨髓纖維化複發。但再次予MAE方案化療後不久，患者即表示放棄，自動出院。
結合這一病例，我們複習了急性骨髓纖維化的有關文獻，綜述如下:
急性骨髓纖維化(AMF)又稱為伴有骨髓纖維化的急性全骨髓增生症。該症於1963年由Lewis和Szur首次報道5例相似病例，將其命名為急性骨硬化症，並總結其特點為:(1)全血細胞減少；(2)無明顯肝脾腫大；(3)外周血塗片無異形紅細胞；(4)廣泛骨髓纖維化。此後各類文獻對此症多有報道但名稱多樣，如急性骨硬化症、伴骨髓纖維化的骨髓發育不良等，且所記載的病例也不完全符合Lewis和Szur總結的該症特點。1979年由Bearman和Rapparport為該症製定如下標準:(1)骨髓纖維明顯增生妨礙抽吸；(2)全血細胞減少；(3)疾病進展迅速，過程凶險；(4)紅細胞形態正常；(5)臨床上無巨脾。並以此把AMF和骨髓增生異常綜合征(MDS)及其他髓係增殖性疾病區分開來。同時Bearman也推測AMF是一種涉及多種造血細胞的急性白血病。
Ortuno和Soler關於AMF患者骨髓病理切片上原始細胞的免疫表型的研究發現，AMF的原始細胞大部分表達早期的髓係分化抗原:CD13、CD33、CD34。部分表達巨核係分化抗原:CD41、CD61。但經分析後認為這些有表達巨核係分化抗原的細胞實際上仍屬於原始細胞群體。而淋巴係分化抗原CD3、CD7、CD10、CD20均為陰性。因此進一步說明AMF是急性髓細胞性白血病的一種特殊類型，它所累及的是骨髓中可向粒單係方向分化的造血前體細胞。Harris和Jaffe為首的10位病理學家組成的WHO臨床顧問委員會(CAC)於1997年製定了造血及淋巴組織惡性疾病的WHO修正分型，其中將AMF明確列為急性髓細胞白血病(AML)中的第四大類，即不另作分類，命名為伴骨髓纖維化的急性全骨髓增生症。
鑒別診斷:
主要與特發性骨髓纖維化、纖維增生型MDS、伴骨髓纖維化的急性髓細胞性白血病特別是M7等鑒別。
1、特發性骨髓纖維化，現稱為伴髓樣化生的骨髓纖維化，屬於慢性骨髓增殖性疾病，老年人多見，病程隱匿遷延，就診時多已有顯著的脾腫大，外周血易見淚滴樣紅細胞，除網硬蛋白纖維及膠原纖維增多外，晚期還伴新骨質形成。而AMF臨床急進凶險，無巨脾，無或僅有輕度的異形紅細胞症，骨髓主要以網硬蛋白纖維增生為主，有時有少量的膠原纖維沉積，但無新骨質形成，一般鑒別不難。
2.纖維增生型MDS，屬於MDS的邊緣型，以全血細胞減少，輕度肝脾腫大，於骨髓增生異常活躍的同時伴有明顯的纖維組織增生，三係細胞病態發育，以及異型巨核細胞增生的同時伴核分葉低的微巨核占優勢為主要特征。根據巨核細胞的特點又分為兩個亞型:(1)侏儒巨核細胞優勢型。切片內以散在或簇狀分布的侏儒巨核占優勢，四周可見網硬蛋白細纖維增生，不破壞主質結構，Gomori染色(++～+++)，Masson染色(-)；(2)營養不良巨核細胞優勢型。切片內以散在或簇狀分布的、胞體拉長的營養不良性巨核細胞為主，四周見廣泛纖維化，伴粗膠原纖維局限性沉積，Masson染色可呈陽性。本病以第一類亞型最常見，纖維增生多為中度，不破壞主質結構，可見明顯的三係病態造血，並殘存一定量的正常髓係和紅係前體細胞，而AMF起病急驟，切片內正常的組織結構形喪失，髓腔已被纖維組織所占據，造血前體細胞顯著減少，脂肪組織減少甚或消失，可資鑒別。
3.伴骨髓纖維化的急性髓細胞性白血病，該病特別是AML-M7可合並骨髓纖維化。AML-M7是巨核細胞白血病，骨髓中原始巨核細胞增生≥30%，網狀纖維增加，骨髓往往幹抽，僅僅從形態學方麵與AMF常難以鑒別。Naeim認為AMF明顯累及三係的造血細胞，且巨核係多形性明顯，原始細胞來自不同克隆，而AML-M7主要累及巨核係，且原巨核細胞形態相近，表現為來自同一克隆的特點。Hruban和Kuhajda研究比較了4例AMF和3例AML-M7，結果發現兩者的臨床經過十分相似，外周血塗片中AMF呈明顯全血細胞減少，紅細胞形態正常，骨髓病理切片中AMF淋巴細胞聚集現象比較明顯。應用免疫酶標技術顯示出兩者明顯不同:AML-M7的原始細胞Ⅷ:Ag呈強陽性，而AMF的原始細胞Ⅷ:Ag呈陰性。雖然血小板過氧化物酶檢測在AMF的原始細胞有時也呈陽性，但其Ⅷ:Ag為陰性。對於這一結果他們給出以下解釋:在AMF中血小板過氧化物酶呈陽性原始細胞與AML-M7中呈陽性細胞並不是同一種細胞，相比較而言AMF中的原始細胞處於更早階段，具有向多種方向分化的潛能。另一種可能是AMF中的原始細胞可以同時表達多係抗原，部分表達巨核係抗原。因此AMF有向其他方向轉化的可能，最終演變為髓係其他類型的白血病包括AML-M7。
一段時間以來，不少學者認為，AMF實非獨立的臨床病理學實體，而應劃入以下兩組疾病之中:如果原始細胞<30%，診斷為纖維增生型MDS；如果原始細胞≥30%，即應劃入AML-M7。根據最近WHO的意見，AML實係伴骨髓纖維化的急性白血病，尤其是AML-M7、治療相關AML，以及MDS相關AML三者特點的重疊。也有人認為，纖維增生型MDS、AMF及AML-M7為同一疾病的不同階段，三者相互聯係，相互轉化。此外，先後有多位研究者報告6例AMF患者轉變為急性淋巴細胞性白血病(ALL)，提示AMF可能累及的是更早期的全能幹細胞。
治療
因為AMF臨床上相對罕見，病程急進，造成在治療方麵難以充分觀察。Ketsueki報告以BHAC-AMP聯合化療方案治療1例AMF患者獲得緩解，並有個別報道以小劑量阿糖胞苷(Ara-C)治療獲得短暫療效，但大多數文獻認為傳統的化療藥物難以獲得滿意療效。List和Kummet采用重組人幹擾素治療2例AMF，可在短期內減輕骨髓纖維化程度，但1例停藥後即反複，另1例停藥後維持了6個月也複發。我們以治療急性髓係白血病的常規方案HA(高三尖杉酯堿4 mg·d-1，第1～7天；阿糖胞苷150 mg·d-1，第1～7天）和MAE（即米托蒽醌10 mg·d-1，第1～3天；阿糖胞苷150 mg·d-1，第1～7天；依托泊苷100 mg·d-1，第1～7天）治療本例患者獲得了滿意的療效，但維持的時間也很短，說明AMF病情凶險，治療棘手，自然病程不長，患者多在一年內死亡。值得注意的是，多家移植中心報道，異基因骨髓移植或外周血幹細胞移植治療特發性骨髓纖維化、纖維增生型MDS、伴骨髓纖維化的AML包括M3、M7等均已取得滿意療效，骨髓纖維化獲得逆轉，這可能為我們將來治療AMF指出了一條可行之路。 (陶榮 整理)
