強生(JNJ)旗下楊森製藥近日宣布，已向美國食品和藥物管理局(FDA)提交了一份補充生物製品許可申請(sBLA)，尋求批準Darzalex(daratumumab)與Kyprolis(carfilzomib，卡非佐米)和地塞米鬆聯合用藥方案(DKd)，用於治療複發或難治性多發性骨髓瘤(R/R MM)患者。此次sBLA基於III期CANDOR研究(NCT03158688)的結果。值得一提的是，這是首個將兩種關鍵作用機製的藥物Darzalex(抗CD38單抗)和Kyprolis(蛋白酶體抑製劑)進行聯合用藥治療多發性骨髓瘤(MM)的III期研究。

CANDOR是一項隨機、開發性III期研究，作為強生與安進合作的一部分開展，研究由安進讚助，由楊森研發公司共同資助。該研究入組了466例既往已接受1-3種療法的R/R MM患者，評估了KdD方案相對於Kyprolis與地塞米鬆二藥方案(Kd)的療效和安全性。研究中，第一組患者接受Kyprolis(每周2次56mg/m2)和地塞米鬆及Darzalex治療，第二組(對照組)接受Kyprolis(每周2次56mg/m2)和地塞米鬆治療，所有患者接受治療直至疾病進展。研究主要終點是無進展生存期(PFS)，次要終點包括總緩解率(ORR)、微小殘留病(MRD)、總生存期(OS)。PFS定義為隨機化時間直至疾病進展或全因死亡。

該研究的結果在2019年美國血液學會(ASH)年會上公布。數據顯示，中位隨訪17個月，研究達到了PFS主要終點：與Kd治療組相比，KdD治療組疾病進展或死亡風險顯著降低37%(HR=0.630;95%CI:0.464,0.854;p=0.0014)。Kd治療組中位PFS為15.8個月，KdD治療組中位PFS尚未達到。除了達到主要終點外，與Kd相比，KdD在關鍵次要終點方麵也表現出顯著療效，包括：ORR(84.3% vs 74.7%，p=0.0040)、治療第12個月時的MRD陰性-完全緩解率(12.5% vs 1.3%，提高近10倍，p<0.0001)、OS(2組中位數均未達到，HR=0.75;95%CI:0.49,1.13;p=0.08)。

研究中，KdD方案的安全性與方案中每個藥物已知的安全性一致。最常報告的(在2個治療組[KdD，Kd]發生率≥20%)治療出現的不良事件包括血小板減少、貧血、腹瀉、高血壓、上呼吸道感染、疲勞和呼吸困難。與Kd組相比，KdD組治療出現的≥3級、嚴重和致命不良事件的發生率更高。兩組因不良事件而中止治療的比率相似。

多發性骨髓瘤(MM)是一種無法治愈的血液係統惡性腫瘤，其特征為緩解和複發反複循環。該病是一種極具侵襲性的疾病，影響骨髓中的漿細胞，這些受影響的漿細胞會取代骨髓中的正常細胞。據估計，在2020年，將有32270人被確診，12830人死於該病。雖然部分MM患者沒有症狀，但大多數患者是因為相關症狀被確診，這些症狀包括骨折或疼痛、低紅細胞計數、疲勞、高鈣水平、腎髒問題或感染。

Darzalex於2015年11月首次獲批上市，該藥是全球獲批的首個CD38介導性、溶細胞性抗體藥物，具有廣譜殺傷活性，可靶向結合多發性骨髓瘤及多種實體瘤細胞表麵高度表達的跨膜胞外酶CD38分子，通過多種免疫介導的作用機製誘導腫瘤細胞的快速死亡，包括互補依賴性細胞毒作用(CDC)、抗體依賴性細胞介導的細胞毒作用(ADCC)和抗體依賴性細胞吞噬作用(ADCP)以及通過細胞凋亡(apoptosis)。此外，Darzalex也已被證明能夠靶向腫瘤微環境中的免疫抑製細胞從而表現出免疫調節活性。

Kyprolis於2012年7月首次獲批上市，該藥是一種靜脈給藥的不可逆蛋白酶體抑製劑。蛋白酶體在細胞功能和生長過程中發揮重要作用，可降解受損或不再需要的蛋白質。Kyprolis已被證明能夠阻斷蛋白酶體，導致蛋白質在細胞內過量聚集。在一些細胞中，Kyprolis可引起細胞死亡，尤其是多發性骨髓瘤細胞，這是由於這類細胞更可能含有較高量的異常蛋白質。

目前，Darzalex和Kyprolis已成為治療多發性骨髓瘤(MM)的重要基礎療法。來自CANDOR研究的結果提供了強有力的證據，顯示KdD方案治療複發性疾病患者具有深度和持久的緩解。將Kypropris(蛋白酶體抑製劑)和Darzalex(抗CD38單抗)這兩種強效靶向藥物進行聯合用藥，代表了治療複發或難治性多發性骨髓瘤患者的一種非常有潛力的新方法。