複旦大學附屬中山醫院許劍民教授團隊研究發現，與mFOLFOX6方案[奧沙利鉑+四氫葉酸+5-氟尿嘧啶(5-FU)]標準輔助化療相比，術中門靜脈化療(5-FU+奧沙利鉑)聯合術後mFOLFOX6方案輔助化療可改善Ⅱ/Ⅲ期結腸癌患者的3年無疾病生存(DFS)和3年無轉移生存(MFS)，降低遠處轉移發生率。論文近期在線發表於《外科學年鑒》(AnnSurg)雜誌。
研究納入237例18~75歲、無嚴重的主要器官功能障礙、未經抗腫瘤治療的Ⅱ/Ⅲ期結腸腺癌患者，美國東部腫瘤協作組(ECOG)評分0或1分。其中，OCTREE組(試驗組)118例，對照組119例。結果如下。
■研究者說
術中門靜脈化療利大於弊
複旦大學附屬中山醫院常文舉許劍民
探尋更優的轉移預防策略
筆者團隊之前的研究發現，術前7天采用肝動脈和原發腫瘤區域動脈灌注氟尿嘧啶及奧沙利鉑，聯合術後12個周期的FOLFOX4方案化療，可降低術後轉移及複發的發生率，最終改善患者DFS。在此基礎上，我們致力於探索更加優化、創傷小、費用低、操作簡便的轉移預防策略。
盡管手術切除了肉眼可見的結直腸大體腫瘤，但仍有微小轉移細胞團通過血液回流並沉積在相應髒器內，這是轉移與複發的主要原因。基於以上生理與病理學依據，許劍民教授提出通過門靜脈區域化療的方式，提高肝髒與血液內化療藥物濃度，以期殺滅術後殘留髒器內的微轉移灶。該策略具有以下優點。
1.創傷小，患者費用低肝動脈和區域動脈灌注化療屬於有創治療措施，需要在介入科住院接受手術，術後至少等待7天後再行二次手術切除原發腫瘤。相比之下，門靜脈化療可在切除原發腫瘤手術的同時進行，整個化療的操作時間僅5~10分鍾，避免了患者二次住院並接受有創治療。
2.投入人力少投入人力少，，並發症少術中門靜脈化療並不損傷門靜脈，而是選擇原發腫瘤區域回流至門靜脈的血管進行穿刺操作，化療由外科醫生自行完成，無需介入科醫生的參與。化療完成後該血管會在淋巴結清掃過程中予以切除，避免了介入手術繼發的血管性並發症。
3.增加奧沙利鉑增加奧沙利鉑，，療效確切在全身靜脈化療被接納前，國際上開展過多項門靜脈插管化療研究，但療效一直存在爭議。一方麵，當時以奧沙利鉑為基礎的化療策略尚未建立，化療藥物僅使用5-FU，而5-FU單藥療效差;另一方麵，門靜脈插管化療會導致導管栓塞、感染等並發症，限製了該措施的推廣。本研究首次將門脈化療與奧沙利鉑為基礎的化療策略結合，療效更確切，同時避免插管化療引起的副作用及並發症。
平衡治療方案的利弊得失
與術後不接受化療相比，以奧沙利鉑為基礎的單純化療可將患者5年生存率提高25%，相對於短期內可接受的毒副反應，患者的收益是不言而喻的。這也是以奧沙利鉑為基礎的化療措施得到美國國立綜合癌症網絡(NCCN)和歐洲腫瘤內科學會(ESMO)等指南推薦的根本原因。
相較於國際上已經完成的多項單純輔助化療研究，本研究采用的術中門靜脈化療聯合術後係統性化療的策略，可以更大地改善患者的3年DFS率――與FOLFOX4方案(MOSAIC研究)、FLOX方案(NSABPC-07研究)和mFOLFOX6方案(NSABPC-08研究)相比，3年DFS率分別提高7.0%、9.1%和9.7%――這一結果是值得肯定的“利”與“得”。在獲益的同時，該策略也表現出了更大的毒性反應，中性粒細胞降低的發生率較單純化療組高10.2%，3~4級肝毒性的發生率為1.7%――這是“弊”與“失”。但值得注意的是，該策略僅增加了1~2級中性粒細胞減少的發生率，肝毒性通過藥物治療也是可控的，比較兩組人群發現術中門脈化療並沒有延遲或減少患者接受術後標準化療，也沒有增加手術並發症的發生。因此，權衡利弊，我們認為該治療策略使患者的獲益更大，值得推薦。
■專家點評
英國利物浦大學外科學教授、歐洲腫瘤外科學會主席波斯頓(GraemeJPoston)教授：
這項研究發表得正是時候。90年代早期的AXIS研究盡管顯示出5-FU帶來的獲益趨勢但並未得到結直腸癌學界壓倒性地支持，其很快便被之後發表的MOSAIC研究所超越。與AXIS研究相比，OCTREE研究試驗組患者接受了更高劑量的5-FU並加用奧沙利鉑。然而，相較於AXIS研究中術後接受為期1周門靜脈灌注5-FU的患者之於未行治療患者的生存獲益，OCTREE研究采用的5-FU門靜脈灌注聯合mFOLFOX6方案全身輔助化療得到的5年無進展生存(PFS)獲益更為顯著。
術中門靜脈化療的操作相對簡單，在直接根治性切除結腸的基礎上隻增加了少量的時間和並發症發生率，而PFS獲益卻是顯著增加。然而，研究結果仍須在其他研究中心加以驗證。
美國紐約長老會醫院內科係主任、美國胃腸病學會(AGA)主席翁(TimothyC.Wang)教授：
目前結腸癌的標準治療是FOLFOX或改良的FOLFOX6方案，盡管可使高危患者顯著獲益，但也存在改善的空間。例如，術後開始進行輔助化療的最佳時機仍有待明確。一項研究顯示，輔助化療開始時間每延遲4周，患者總生存(OS)率會降低14%。然而，術後立刻開始化療存在一定的限製，而且在術後完全康複前開始細胞毒藥物治療可能會使化療相關的死亡風險增高。
OCTREE研究的策略是術後盡早開始全身輔助化療，術中通過門靜脈導管予以大劑量5-FU和低劑量奧沙利鉑。與對照組相比，聯合治療組的3年DFS率增加，藥物毒性和手術並發症發生率可接受。雖然這隻是一項小樣本單中心研究，但其提出了一種極有前途的新方案。我們期待看到該研究的進一步隨訪結果和多中心研究的驗證。
