近年來，結直腸癌靶向治療進展不斷，在很多治療理念方麵達成共識，但同時也仍麵臨一些新的爭論，如抗表皮生長因子受體(EGFR)藥物的使用時機、抗EGFR靶向藥物用於維持治療能否使患者獲益等。為進一步優化臨床治療中麵臨這些問題時的決策，2015年中國臨床腫瘤學會(CSCO)年會設立了腫瘤分子靶向治療論壇，邀請中山大學附屬腫瘤醫院徐瑞華教授、中國醫科大學附屬第一醫院劉雲鵬教授擔任大會主席。多位講者圍繞抗EGFR靶向治療的相關循證醫學證據闡述了個人觀點，進一步明確了靶向治療的理念和治療選擇。現整理報告部分內容，以饗讀者。
抗EGFR靶向治療，早使用早獲益?
一線治療是延長生存的關鍵決定因素
晚期結直腸癌(mCRC)的一線治療決策在整體診療當中至關重要，因為接受一線治療的患者人數最多、治療的有效率最高、患者無進展生存期(PFS)最長且對總生存期(OS)影響最大。
中山大學附屬腫瘤醫院陳功教授在報告中指出，多項大型Ⅱ、Ⅲ期研究數據顯示，>90%患者會接受一線治療，中位PFS為8.3個月~10.6個月，客觀緩解率(ORR)為38%~64%;而接受二線治療人群比例下降至70%左右，中位PFS為4.0個月~7.3個月，ORR為10%~35%;到了二線後的治療又進一步下降，僅有30%左右患者會繼續接受治療，中位PFS僅為1.9個月~3.7個月，ORR僅為1%~13%。
同時，有效的一線治療為mCRC患者帶來切除和治愈的可能，並對後續治療產生較為重大的影響。為此，有效藥物應盡可能地用於一線治療當中，為患者爭取最大的獲益機會。
以治療目標為導向製定臨床治療策略、判斷治療時機
mCRC患者主要分為可手術、不可手術及可轉化治療後手術3類，而針對不同類別的患者，需要製定不同的治療目標，從而製定臨床治療策略。
①可手術的CRC患者，進行圍手術期治療，主要關注患者無病生存期(DFS)。②可轉化治療後手術的患者，采取轉化治療優先的策略，治療目標主要為ORR及轉化手術的R0切除率。③不可手術的mCRC患者，需要采取全程管理的治療策略。重點關注患者PFS、藥物毒性反應及生活質量的改善。而OS是全部患者都需要給予關注的目標。
針對有轉化機會的患者人群是否盡早應用?答案較為肯定
轉化治療標準方案推薦化療聯合靶向治療，該階段需要考慮的必要條件包括①是否能夠快速縮小腫瘤;②是否獲得較高的有效率;③能否提高患者R0切除率。
一方麵，抗EGFR藥物能夠快速縮小腫瘤，給RAS野生型mCRC患者帶來更高的有效率，提高切除的可能性。
對CRYSTAL、OPUS等西妥昔單抗聯合化療方案的Ⅲ期臨床研究和ITACA、NO16966等貝伐珠單抗聯合化療的Ⅲ期臨床研究比較後顯示，西妥昔單抗較貝伐珠單抗，能夠為mCRC患者帶來更高的有效率。此外，頭對頭對比貝伐珠單抗和西妥昔單抗的FIRE3和CALGB80405研究也證實，在RESICT評估標準下，抗EGFR的西妥昔單抗能夠帶來更高的ORR。
有效率的改善可能一定程度地影響患者靶病灶的切除率。研究數據同時表明，不論是與單純化療比較，還是與抗VEGF(血管生成因子)藥物貝伐珠單抗等比較，抗EGFR藥物西妥昔單抗都能夠帶來更高的R0切除率。2014年公布的CALGB80405研究顯示，通過有效的RAS篩選，能夠幫助找到更多的對EGFR靶向藥物起效的患者，而RAS野生型患者，對EGFR靶向藥物起效的比例更高。
另一方麵，抗EGFR靶向藥物能夠給RAS野生型mCRC患者帶來更多的早期腫瘤縮小(ETS)和更深的腫瘤緩解深度(DpR)比例。CRYSTAL研究已顯示，在接受西妥昔單抗治療時，ETS與患者的PFS、OS延長相關。CRYSTAL和OPUS研究顯示，與單獨化療相比，西妥昔單抗聯合化療增加DpR。FIRE3研究中，與貝伐珠單抗相比，西妥昔單抗治療讓更多的RAS野生型患者達到ETS和更深的腫瘤退縮。
抗EGFR靶向治療維持治療使患者獲益
mCRC一線治療後維持治療的目標及藥物選擇四川大學華西醫院邱萌教授指出，當前mCRC患者的臨床治療中，麵臨著化療藥物細胞毒性累積，導致患者難以長期持續治療的現狀，因此，十分需要高效、低毒、方便的治療藥物和治療方案，從而達到減輕累積毒性、延長一線治療PFS、提高患者生活質量使得患者能夠更好地接受後續治療的目標。
維持治療正是基於這樣的現狀而不斷發展，已有多項研究證實其能夠有效延長mCRC患者一線治療的PFS。那麼，如何衡量一個藥物是否適合進行維持治療，主要從療效、安全性、方便性及經濟等方麵進行評估。而當前臨床應用較多的抗EGFR靶向藥物西妥昔單抗應用於維持治療的療效如何?近年來其療效和安全性等方麵有一定的循證證據。
研究證實西妥昔單抗維持治療療效及安全性首先，CO.17研究結果顯示，西妥昔單抗用於mCRC三線治療，在KRAS野生型患者中，客觀緩解率(ORR)達12.8%，與最佳支持治療相比，有效延長PFS(3.8個月對1.9個月，P<0.0001)，證實了單藥西妥昔單抗在三線患者中的療效。
此外，多項針對不同維持治療藥物，如5-氟尿嘧啶、貝伐珠單抗等的臨床研究分別證實，mCRC患者接受聯合治療後，單藥的維持治療中位時間為4~5個月，而COIN-B研究中顯示，聯合治療12周後，西妥昔單抗維持時間也達5.8個月，並不劣於其他維持藥物。通過這些數據可以看出，西妥昔單抗能夠做為臨床診療藥物的選擇之一。
藥物安全性方麵，CRYSTAL、OPUS研究等均證實，西妥昔單抗一線治療KRAS野生型mCRC患者的耐受性良好，大多不良反應可耐受，同時並未增加化療藥物的相關毒性。其常見的不良反應為皮疹，而CO.17和頭頸BONNER研究也分別證實，西妥昔單抗的皮膚反應與治療療效顯著相關。
綜上，抗EGFR靶向藥物維持治療能夠為mCRC患者帶來生存獲益，可用於mCRC治療中。
■小結
本次會議中圍繞mCRC患者使用抗EGFR單抗的時機及維持治療是否能夠帶來獲益等方麵的報告，在大會主席的主持下，多位報告專家對相關臨床研究和循證醫學證據進行了深入的梳理和闡述，充分明確了抗EGFR單抗在mCRC患者轉化治療中的明確地位及其在維持治療中的療效。與會多位結直腸癌診療領域專家也對各項報告進行了點評，會議內容充實且實用，使與會醫生受益匪淺，為我國結直腸癌臨床實踐提供了依據。
