與非小細胞肺癌相比，小細胞肺癌(SCLC)以往的研究處於舉步維艱、艱難前行的狀態。2015年世界肺癌大會(WCLC)上，我們欣喜地看到在精準醫療的大浪潮下，SCLC在DNA修複、靶向Notch通路、免疫靶向治療等研究方麵也成為今年WCLC的亮點，SCLC神經內分泌細胞起源、Notch信號參與調節神經內分泌分化、Notch配體DLL3抗體偶聯藥物克服耐藥及免疫靶向藥物治療均給我們帶來耳目一新的感覺;目前存在爭議的胸部放療也是今年WCLC的一個熱點。這些研究將對SCLC治療產生深遠影響，下麵就本次WCLC上SCLC領域幾項有意義的研究與大家共同分享。――程穎教授

        利用機體的免疫係統來治療腫瘤是人們多年來的夢想，研究者進行了諸多嚐試，直到近幾年靶向檢查點(checkpiont)的治療在黑色素瘤、腎癌、非小細胞肺癌、結直腸癌、前列腺癌、尿道癌等多種實體瘤中獲得突破性進展，才使抗腫瘤免疫治療邁向現實。

        SCLC免疫靶向治療嶄露頭角

        Pembrolizumab(MK-3475)是一種高選擇性人源抗程序性死亡受體1(PD-1)的IgG4κ單克隆抗體，阻斷PD-1與其配體PD-L1結合，促進腫瘤抗原特異性T細胞的增殖、活化，進而殺傷腫瘤細胞。2014年獲得美國食品與藥物管理局(FDA)批準用於無法切除或轉移性黑色素瘤的治療。在其他瘤種如膀胱癌、肺癌、胃癌、頭頸部腫瘤中的研究也正在進行。SCLC發展迅速，早期轉移，初始治療敏感，但很快複發耐藥，是最具侵襲性的肺癌亞型，EP(依托泊苷+順鉑)方案作為標準治療近40年沒有改變，有效的治療藥物有限。研究發現SCLC基因組不穩定，突變負荷高，理論上存在較高的腫瘤抗原，可能對checkpiont治療更敏感。

        研究目的及方法介紹

        KEYNOTE-001研究證實選擇PD-L1陽性的患者可以提高pembrolizumab的療效。KEYNOTE-028研究是在PD-L1陽性晚期實體瘤中評價pembrolizumab療效和安全性的Ⅰb期研究，其中包括經標準治療失敗的PD-L1陽性的SCLC患者。研究的主要終點為藥物的安全性、耐受性和客觀緩解率。通過免疫組化應用22C3抗體評價PD-L1的表達，PD-L1陽性的標準為瘤巢中≥1%的細胞PD-L1表達，或者在間質中出現PD-L1的陽性條帶。研究篩查了157例SCLC患者，有足夠組織樣本的SCLC共147例，其中PD-L1陽性患者42例(28.6%)，截止2015年6月24日，共有24例患者入組，中位年齡為60.5歲，男性有14例(58.3%)，接受pembrolizumab單藥10mg/kg，每2周期1次，共24個月或直至出現疾病進展(PD)。

        研究結果

        在2例以上患者中出現的任何級別的毒性共15例(62.5%)，包括：關節痛4例(16.7%)、衰弱無力4例(16.7%)、惡心2例(8.3%)、疲乏2例(8.3%)、過度流淚2例(8.3%)、肌痛2例(8.3%)、皮疹2例(8.3%)。1例以上患者出現的3~5級的毒性包括：衰弱無力1例(4.2%)、血膽紅素升高1例(4.2%)、結腸炎1例(4.2%)、腸源性貧血1研究結果例(4.2%)。至少在1例以上患者中發生的免疫相關毒性包括：自身免疫性甲狀腺炎2級1例(4.2%)、結腸炎5級1例(4.2%)。

        24例患者中部分緩解(PR)7例、疾病穩定(SD)1例、疾病進展(PD)10例，未進行療效評價6例;客觀反應率(ORR)29.2%、疾病控製率(DCR)33.3%。7例PR患者中6例仍在治療，中位緩解持續時間(DOR)為29.3周，同時研究也評價了PD-L1表達與療效的關係，發現腫瘤組織癌巢中無論是腫瘤細胞還是免疫細胞，PD-L1的表達與pembrolizumab治療療效相關，沒有統計學差異(P=0.235)。研究認為pembrolizumab在PD-L1陽性SCLC中有良好的抗腫瘤活性，安全性和毒性與用於其他腫瘤的臨床研究相似。

        研究意義

        這項Ⅰb期研究前瞻性地檢測了所有患者腫瘤組織PD-L1的表達，選擇PD-L1陽性的相對優勢人群作為研究對象。研究觀察到了checkpoint抑製劑在PD-L1陽性SCLC中強研究意義勁的持久緩解，為免疫靶向藥物治療SCLC提供了新證，進一步研究結果也值得拭目以待。除pembrolizumab單藥外，pembrolizumab聯合放化療，另外一種PD-1單抗nivolumab聯合化療、聯合細胞毒T淋巴細胞相關抗原4(CTLA-4)抑製劑ipilimumab、聯合抗趨化因子受體(CXCR4)抗體治療SCLC的治療正在進行中，免疫療法正在逐漸改變SCLC的治療模式。

        優化免疫靶向治療任重道遠

        雖然免疫靶向治療在SCLC中獲得了令人興奮的結果，但仍然有許多問題值得探索。

        免疫靶向治療的優勢人群

        目前缺乏預測和預後生物標誌物來篩選優勢人群，雖然PD-L1被認為是最有潛力的生物標誌物，但CheckMate032研究中無論PD-L1表達情況如何，都觀察到臨床緩解，PD-L1的表達並未能準確預測抗PD-1/PD-L1治療的療效，這與免疫調控網絡複雜、有眾多細胞及因子參與、抑製某條免疫抑製通路可能會導致其他免疫抑製通路的激活有關。例如，今年WCLC上有研究者報告PD-L1蛋白在腫瘤浸潤的免疫細胞(TIIC)中的表達高於腫瘤細胞，PD-L1蛋白陽性與更多的TIIC浸潤相關，免疫微環境在PD-1/PD-L1途徑中發揮重要作用。另外，其他免疫通路分子能否作為免疫靶向治療的預測標誌物仍需要研究。

        免疫靶向治療的方法學研究

        目前對於checkpoint分子的檢測仍無統一標準，未來需要確立標準檢測方法、判讀標準以及切點(cutoff)值等。此外，免疫靶向藥物對機體產生潛在的、獲益的免疫應答是動態過程，對外周血中checkpoint分子表達情況實現動態監測對於臨床治療或許有重要的指導意義。

        我們在2015美國臨床腫瘤學會(ASCO)年會上也首次報告了SCLC患者外周血中CTLA-4、PD-1和PD-L1的分布與臨床意義，並發現化療前後CD4+CD25+CTLA-4+細胞的比例發生了改變，提示其在預測療效中有潛在價值，雖然還須擴大病例、驗證檢測方法的可重複性，明確其臨床價值和可行性，但也為以後的臨床研究提供了參考。

        今年WCLC上我們另一項研究探索了SCLC外周血髓樣抑製細胞的預後和預測價值，研究共檢測了228例細胞學或病理學確診的SCLC患者，患者中位年齡為58歲，吸煙者占61.8%，其中局限期患者147例，廣泛期患者81例。患者分別在治療前和化療兩個周期末采血，應用流式細胞術檢測外周血中骨髓來源的抑製性細胞(MDSC)表達水平，並分析了MDSC水平與臨床療效及患者生存的相關性。

        研究發現，治療後患者的MDSC水平與治療前相比有變化，2周期化療後MDSC的表達水平較治療前明顯降低[(17.61±6.69)%對(8.47±5.51)%，P<0.001]。此外，MDSC水平與化療療效相關，無論是基線還是兩個周期化療後，PD患者MDSC的水平均高於對治療有反應的患者[臨床完全緩解(CR)+PR+SD]，基線為(18.42±8.89)%對(15.85±9.07)%(P=0.026);第2個化療周期末為(10.65±6.73)%對(8.20±5.31)%(P=0.045)。在分析MDSC與預後的相關性時，我們選擇了P值連續性小於0.05所對應的最低MDSC值(16%)為cutoff值，發現基線時MDSC≥16%和MDSC<16%的患者預後總生存(OS)具有明顯差異(P=0.022)。目前OS還不成熟，MDSC與預後的相關性仍須進一步研究。

        本研究首次報告了SCLC患者外周血中存在MDSC，其特征性細胞表麵標誌為CD11b+CD33+HLA-DR-，其細胞形態屬於單個核細胞，MDSC的水平與化療療效相關，MDSC可能是SCLC新的預後、預測標誌物，也可能成為潛在治療靶點。

        免疫靶向治療亟待解決的問題

        對於肺癌患者，checkpoint抑製劑能否用於一線治療?一線治療時給藥時機如何選擇?能否與化療藥物或靶向藥物聯合應用?聯合用藥後毒性能否耐受?不同複發類型的患者接受免疫靶向治療是否有差異等問題仍不明朗。所以，未來探索免疫靶向治療的預測標誌物從而篩選獲益人群、開展更多聯合治療模式的臨床研究對於肺癌的治療具有重要意義。

        結語

        目前我們隻窺見肺癌免疫治療的冰山一角，人體免疫係統是錯綜複雜的信息網絡，隨著人體機能的變化而改變，揭示抗腫瘤免疫與人體的相互作用的機製將開啟抗腫瘤精準免疫治療的大門。