王永勝 教授

目前， 循證醫學Ⅰ級證據支持前哨淋 巴 結 活 檢 術(Sentinel lymph nodebiopsy, SLNB)的安全性， 即 SLNB 可以提供準確的腋窩淋巴結分期、對前哨淋巴結(Sentinel lymph node, SLN)陰 性 患 者采 用 SLNB 替代腋淋巴結清掃 術(Axillary lymph node dissection, ALND)的腋窩複發率和並發症發生率均很低。遵循最新循證醫學證據， 各有關乳腺癌SLNB 的指南或專家共識均支持 SLNB 應該用於臨床腋窩淋巴結陰性患者的臨床實踐。

近年來，乳腺癌 SLNB 的研究熱點轉向 SLN 陽性、臨床腋淋巴結陽性新輔助治療降期患者的腋窩處理，內乳區SLNB 研究也受到越來越多的關注。

SLN 宏轉移患者的腋窩處理

2011 版以前的美國國立綜合癌症網絡(NCCN)指南建議對 SLN 陽性乳腺癌 患 者 施 行 ALND，而 2012 版 之 後 的NCCN 指南、 2014 年美國臨床腫瘤學會(ASCO)SLNB 指南的更新及 2013、 2015年聖加侖(St. Gallen)專家共識均推薦對SLN 1~2 個轉移的特定乳腺癌患者可以避免 ALND，主要是為避免或減少患側上肢淋巴水腫的發生率。上述重大改變是 基 於 ACOSOG Z0011 隨機試驗的結果。將其作為Ⅰ級證據， 2012 版 NCCN指南推薦對符合 ACOSOG Z0011 試驗以下 5 個入組條件的乳腺癌患者可以免行ALND： 未接受新輔助化療的乳腺原發腫瘤 T1 或 T2 期(≤5 cm)、 1~2 個 SLN 陽性、 接受保乳手術、 接受全乳切線野放療及全身輔助治療。

2013 年 ASCO 會議報告了 AMAROS前瞻性、多中心、隨機試驗的最終結果。該試驗采用非劣效性設計，入組人群與ACOSOG Z0011試驗基本相同， 但患者可以接受保乳手術或者乳房切除術 。SLN 陽性患者隨機進入 ALND 組或腋窩放 療 組(axillary radiotzerapy, AxRT)， 主要研究目的是 SLN 陽性患者腋窩放療的療 效 不 差 於 ALND(5 年 無 腋 窩 複 發 率ALND 組 98%、 AxRT 組>96%); 次要研究目的包括療效[兩組患者的總生存(OS)、無病生存(DFS) ]和安全性(上肢淋巴水腫、 肩關節功能及生活質量)。AMAROS試驗及其他臨床研究(NSABP B04 及居裏研究所試驗)顯示， 對於腋窩低腫瘤負荷的乳腺癌患者， 無論接受保乳手術還是乳房切除手術， 腋窩放療與 ALND 具有相近的腋窩控製率、 更低的上肢淋巴水腫發生率。

在新的全身輔助治療理念和局部區域控製理念背景下， 通過 SLNB 初步了解臨床腋淋巴結陰性患者的腋窩分期後， 結合乳腺原發腫瘤大小和分子分型指導全身輔助治療選擇，ACOSOG Z0011 和 AMAROS 試驗顯著改變了腋窩 腫 瘤 負 荷 較 低 患 者 腋 窩 處 理 的 臨 床 實 踐 ：SLN1~2 枚轉移時， 接受保乳治療患者可以避免ALND 及腋窩放療; 接受乳房切除術患者腋窩放療是 ALND 可以接受的優選替代; 使更多患者在保 證 治 療 效 果 的 前 提 下 ， 獲 得 更 好 的 生 活 質量。臨床腋淋巴結陽性患者或者 SLN 轉移超過2 枚時， 無論接受保乳手術還是乳房切除手術，均應行 ALND。

新輔助治療後前哨淋巴結活檢

乳腺癌新輔助化療不僅可以使乳腺原發腫瘤降期以增加保乳手術機會， 也可使約 40%的腋淋巴結陽性患者降期為陰性患者。隨著 SLNB在臨床腋淋巴結陰性乳腺癌患者的腋窩分期中取得的巨大成功， 可否將其應用於新輔助化療後腋淋巴結降期患者越來越受到關注， 如能避免對該部分患者施行 ALND 及其並發症， 可使乳腺癌患者自新輔助化療的獲益最大化， 也是個體化和精準化治療在乳腺癌腋窩處理的進一步探索。由於新輔助化療後腫瘤組織壞死、 淋巴管纖維化和堵塞會影響淋巴結引流的通路， 可降低新輔助化療後行 SLNB 的準確率。此前的單中心或多中心試驗樣本量較小、 結果也存在差異。對其進行的 3 項薈萃分析結果提示， 與常規SLNB 相比， 新輔助化療後 SLNB 的成功率和假陰性率接近; 2008 年美國國立癌症研究所(NCI)召集的乳腺癌新輔助化療後局部區域處理專家共識會指出， 臨床腋淋巴結陰性的乳腺癌患者在 新 輔 助 化 療 前 後 均 可 接 受 SLNB。 ACOSOGZ1071 和 SENTINA 兩項前瞻性多中心大樣本試驗顯示， 臨床腋淋巴結陽性乳腺癌患者新輔助化療後 SLNB 的成功率、 特別是假陰性率仍存在不足， 提示對該部分患者新輔助化療後 SLNB 應該慎重。通過改善外科 SLNB 技術， 如聯合示蹤技術、 檢出 2 枚以上 SLN、 新輔助化療前腋淋巴結穿刺時放置標誌物及對 SLN 的化療效果仔細進行病理組織學評估有助於降低 SLNB 的假陰性率。

2014 版 NCCN 指 南 、 2014 年 最 新 的 ASCOSLNB 指南更新及 2015 年 St. Gallen 專家共識認可新輔助化療前、 後均可進行 SLNB， 但新輔助化療後 SLNB 準確性稍低。初始腋窩淋巴結陰性患者更能從新輔助化療後 SLNB 中獲益， 初始腋窩淋巴結陽性患者新輔助化療轉陰性後行 SLNB替代 ALND 的前景可期， 但需要獲得臨床認可的成功率和假陰性率及與 ALND 相似的局部區域複發率及總生存率。目前臨床實踐中， 新輔助化療後 SLNB 及後續腋窩處理應綜合考慮初始腋窩分期(腫瘤負荷)、 新輔助化療療效及臨床試驗證據。對於 cN0 患者， 首選新輔助化療後SLNB; SLN 陰性患者可以避免 ALND， SLN 陽性患 者 需 要 ALND(無 論 保 乳 或 者 乳 房 切 除 患者)。對於 cN1 患者， 如果新輔助化療後腋窩未達到降期， 直接進行 ALND; 如果新輔助化療後腋窩轉陰性(ycN0)， 推薦進行 SLNB; SLN 陽性患者需要 ALND; SLN 陰性患者的標準腋窩處理仍是 ALND， 但對於部分知情同意患者， 通過改進外科 SLNB 技術後可以避免 ALND。對於 cN2、cN3 患者， 目前尚缺乏強力的循證醫學證據， 無論腋窩是否降期， 均應推薦 ALND。

作為個體化和精準化治療的進一步探索，新輔助治療後 SLNB 充分利用了全身治療對乳腺癌局部區域控製的獲益， 新輔助治療後腋窩降期患者 SLNB 替代 ALND 應具有光明的前景。中國學者在該領域已有單中心的可喜研究結果， 期待中國學者在該領域的前瞻性、 多中心、隨機研究結果。

乳腺癌內乳區前哨淋巴結活檢術

作為僅次於腋窩淋巴結(ALN)的重要轉移途徑， 乳腺癌內乳區淋巴結(IMLN)的轉移狀況是確定乳腺癌分期和輔助治療方案的重要依據， IMLN 轉移在 ALN 陽性和陰性患者中均有獨立的預後意義。因此， 僅僅依賴 ALN 分期指導輔助治療方案的選擇是不充分的， 聯合 ALN 和IMLN 分期可以為乳腺癌的臨床及病理分期、 評估預後及確定術後化療、 放療方案提供更可靠的依據。

乳腺癌擴大根治術曾經是獲取 IMLN 轉移信息的主要來源， 但由於該術式在增加損傷的同時並未顯著改善生存， IMLN 逐漸淡出了外科手術視野。另一方麵， 由於 IMLN 解剖位置深在(位於肋骨和肋間肌後方)， 且通常體積較小(長徑約 0.1 cm~0.5 cm)， 目前臨床上應用的影像學檢查的敏感性均不能滿足臨床的要求。因此，目前臨床上急需一種準確的 IMLN 微創診斷技術， 以避免乳腺癌臨床分期的不準確、 治療不足/過度。隨著 SLNB 技術的發展， IM-SLNB 可望成為評估 IMLN 狀況的微創診斷技術， 為乳腺癌患者提供更為準確的個體化治療策略， 但在既往的臨床試驗中， 應用傳統注射技術所達到的內乳區 顯 像 率 很 低(平 均 13%, 0~37%)， 成 為 限 製IM-SLNB 廣泛開展的瓶頸。筆者經過不斷探索， 嚐試在超聲引導下將核素示蹤劑注入乳暈周邊區 6 點和 12 點位的乳腺腺體層內， 同時通過增加注射體積提高局部張力， 獲得了較高的內乳區顯像率(71%)， 為 IM-SLNB 的深入研究和臨床應用奠定了基礎。

基於腋窩 SLNB 的經驗， SLNB 的適應證為臨床 ALN 陰性的乳腺癌患者， 這導致目前國內外所有 IM-SLNB 的臨床研究都是針對這部分患者為研究對象。但既往乳腺癌擴大根治術的數據(n=2269)顯示， ALN 陽性數目為 0、 1~3、 4~6和 ≥7 時 ， IMLN 轉 移 率 分 別 為 4.4% 、 18.8% 、28.1%和 41.5%， ALN 陽性數目越多， IMLN 的轉移率越高(P<0.05)。因此， 在 IM-SLNB 中延續既往腋窩 SLNB 的指征顯然並不符合目前的臨床實踐， 而進一步評估 ALN 臨床陽性乳腺癌患者 的 IMLN 轉 移 狀 況 可 能 會 有 更 多 的 臨 床 獲益。根據 IMLN 與 ALN 轉移的相關性， 筆者提出， IM-SLNB 更應在 ALN 臨床陽性的乳腺癌患者中開展， 考慮到 IMLN 轉移多數伴 ALN 轉移，這一指征可能使更多的乳腺癌患者由 IM-SLNB獲益。

隨著醫療技術的不斷發展， 盡管目前分子分型指導下的優效全身治療可降低輔助放療的絕對獲益， 但放療技術的改進可能增加其相對獲益。對 EORTC 22922/10925(n=4004)、 MA 20(n=1832)和 French trial(n=1334)這 3 項針對高危乳腺癌患者[ALN 陽性和(或)中央/內側腫瘤]的薈萃分析結果顯示， 內乳區和內側鎖骨上區放 療 可 以 顯 著 改 善 患 者 OS(HR=0.85， 95% CL0.75-0.96)(絕 對 獲 益 分 別 為 1.6% 、1.6% 、3.3%)、 DFS(HR=0.85， 95% CL 0.77-0.94)和無遠 處 轉 移 生 存(DMFS，HR=0.82，95% CL0.73-0.92)， 提示更徹底的區域治療意味著更少的複發和更多的生存獲益。

盡管《NCCN 乳腺癌臨床實踐指南》推薦對IMLN 轉移的患者行內乳區放療， 但臨床實踐中仍難以明確 IMLN 的轉移狀況和放療指征。目前的研究結果顯示， 原發腫瘤的位置和 ALN 狀態並不能精確預測內乳區轉移， 即 IMLN 高危轉移風險並不代表 IMLN 轉移、 IMLN 低危轉移風險也不能排除 IMLN 轉移。因此， 在上述研究中存在一部分 IMLN 陽性的低危乳腺癌患者不能有效的接受內乳區放療， 同時一部分 IMLN 陰性的高危乳腺癌患者錯誤地接受了內乳區放療;而其入選標準(高危患者/無 IMLN 組織學)也意味著這些研究並不能充分地說明內乳區放療對於 IMLN 陽性患者的額外價值。

考慮到內乳區放療的近期和遠期心髒毒性，個體化的選擇可能從輔助放療中獲益的乳腺癌患者是十分重要的， 依靠 IMLN 的組織學診斷顯然要優於單純的選擇高危患者。

筆者提出的通過 “新型注射技術” 引導的IM-SLNB 微創診斷來明確 IMLN 的轉移狀況， 有望獲得更為準確的乳腺癌淋巴分期， 並通過倡導開展 IM-SLNB 指導內乳區個體化放療的概念， 有望使乳腺癌患者獲得更為個體化的內乳區診療策略。