樓文暉 教授

2012年，《中國胃腸胰神經內分泌腫瘤專家共識》(以下簡稱《共識》)由CSCO神經內分泌腫瘤專家委員會組織編寫， 2013 年在 CSCO 年 會 上 正 式發布。兩年多來， 在臨 床 診 斷 和 治 療 方麵， 胃腸胰神經內分泌腫瘤領域有了很大的發展， 尤其藥物治療、 病理診斷和核醫學方麵。相比之下，外科治療方麵的進展比較少， 沒有前瞻性的 臨 床 研 究 數 據 發布， 但近兩年基於高質量臨床回顧性分析的結果仍為外科治療理念提供了一些新的元素。

胰腺神經內分泌腫瘤外科治療進展與解讀

微創胰腺切除

胰腺的微創手術包括采用微創手段例如腹腔鏡， 機器人手術技術; 也指采用功能保留性胰腺切除方法， 盡可能保留正常的胰腺組織的理念。近幾年， 越來越多的胰腺神經內分泌腫瘤(pNEN)的手術以微創的形式來完成。Xourafas 等的回顧性分析發現， 接受腹腔鏡手術的患 者 術 後 並 發 症 發 生 率 明 顯 較 低(P=0.028)、 住院時間更短(P=0.008)。多因素分析發現， 切緣陽性(P=0.046)、 分級為 G3(P=0.036)、 世界衛生組織(WHO)分期較晚(P=0.016)、 TNM 分期較差(P=0.018)及 再 次 入 院(P=0.019)與 生 存 率較差顯著相關， 但手術方式並不影響生存率(P=0.254)。換而言之， 微創手術技術在減少患者並發症發生率， 減少住院天數的同時， 未犧牲患者的生存期。

淋巴結清掃

新的回顧性分析進一步證實了淋巴結轉移是 pNEN 預後不良的因素。醫療保險監督、 流行病學和最終結果(SEER)數據庫中 1988 年至 2010 年所有接受過手術的 1915 例 pNEN 患者中， 62%為非功能性; 淋巴結轉移與腫瘤大小和分級相關(均為 P<0.001)。5 年時未調整的疾病特異性生存率 N0 患者是 81%、 Nx患 者 是 74% 、N1 患 者 是 69%(P<0.001)。低級別且<1 cm 的 pNET， 未發現淋巴結轉移 。因此在本版《共識》的修訂中， 強調對超過 2 cm 的 pNEN， 建議規則性胰腺切除， 同時作規範的淋巴結清掃， 對胰體尾部的腫瘤， 不建議保脾手術。但對 1 cm 以下的病灶， 可以不做淋巴結清掃， 因為幾乎不存在淋巴結轉移的可能。

轉移性pNEN 原發灶的切除局 部 晚 期 的 無 功 能 性 pNEN， 尤 其對原發灶， 傳統上不建議做計劃性減瘤手術。在 2012 版的專家《共識》中， 推薦在患者出現黃疸、 消化道梗阻和出血等危及生命的並發症時， 可考慮腫瘤原發灶的切除術。Bertani 等最近的研究發現pNEN 原發灶切除可能延長部分患者的生存時間， 原發灶切除組患者 5 年生存率為 82%; 而未切除組患者為 50%， 多因素分析結果發現與患者長期生存相關的因素有手術切除， 低 Ki-67 指數、 肝髒轉移瘤負荷<25%和患者年齡較年輕。由於 pNEN 相對罕見， 期望通過嚴格的前瞻性隨機對照研究來回答原發灶切除是否可以改善患者生存的問題是不現實的。因此， 應該重視高質量回顧性臨床數據的結果。筆者的建議是在患者身體狀況允許， 依從性較好的情況下， 采取相對積極的治療策略， 尤其是針對僅有肝髒轉移的患者， 因為 pNEN 盡管總體進展較緩慢， 但畢竟是有惡性潛能的腫瘤， 原發灶進展的過程中還可能產生梗阻， 壓迫、 出血等問題; 原發灶的切除可能有助於更專注地治療轉移灶， 因此條件允許的情況下， 早切除比晚切除好。

肝轉移灶的手術切除對可切除的肝轉移灶， 國內外指南或共識均建議手術切除， 對無法切除的， 一般采用以依維莫司和舒尼替尼為代表的分子靶向治療(適用於 G1 和 G2 的患者)、 化療(適用於 G3 和腫瘤進展的患者)和針對肝髒的局部治療為主。但治療方法的組合和順序有很多選擇。如考慮做減瘤術， 應盡可能切除全部肝轉移灶的 90%; 或可 以 采 用 切 除 聯 合 射 頻 消 融 治 療 的 方 法 。Saxena 等分析 40 例同時接受肝切除和肝髒腫瘤射頻治療的神經內分泌腫瘤患者， 中位隨訪時間 61 個月， 患者的無進展生存(PFS)期和總生存(OS)期 分 別 是 21 個 月 和 95 個 月 ， 5 年 生 存 率61%， 認為聯合治療安全， 有望使神經內分泌肝轉移的患者獲得較長時間生存期。複旦大學附屬中山醫院胰腺外科的回顧性分析無功能 pNEN合並肝轉移， 采用手術聯合射頻或介入的方法， 可顯著延長患者中位生存期， 達到 58個月。

是否切除小於 2 cm 的無功能 pNEN

隨著影像技術的發展， 臨床上發現越來越多的無功能 pNEN。這類腫瘤是否必須手術切除，國內外的臨床實踐有諸多不一致之處， 切除和隨訪均有支持者， 但均為個人觀點。

2015 年 ，Sharpe 分 析 國 家 癌 症 數 據 庫(NCDB)中 自 1998 年 至 2006 年 的 非 轉 移 性 的pNEN 患者 380 例， 其中 81%接受了手術， 19%未手術僅進行觀察。5 年生存率， 手術組為 82.2%，觀察組為 34.3%(P<0.0001)。治療方法(生存對觀察， HR=2.80)、 腫瘤分化差(HR=3.79)、 淋巴結陽性(HR=2.01)和非手術性治療(HR=2.23)獨立相關(P<0.01)。這項回顧性研究的結果提示， 對小於 2 cm 的無功能性 pNEN， 在患者身體狀況允許的情況下， 應該采取積極的手術治療， 切除原發灶。

胃腸神經內分泌治療外科治療進展解讀

內鏡下黏膜切除術(EMR)與內鏡黏膜下剝離術(ESD)治療胃腸神經內分泌腫瘤

近年來， 內鏡外科技術飛速發展， 對胃腸道小的神經內分泌治療， 通過內鏡完成切除的例數越來越多， 在 2012 版的《共識》中， 也推薦對小於 2 cm 的胃腸道神經內分泌腫瘤， 可考慮內鏡切除。這樣切除達到了微創的目的， 但腫瘤學結 果 如 何 ， 是 否 真 的 是 患 者 獲 益 並 未 得 到 回答。2015 年， Sekiguchi 等回顧性分析 86 例經內鏡切除的直腸 NET 患者的 90 個病灶的病理特征， 中位隨訪時間為 67.5 個月， 無轉移病例。這個係列的患者獲得了不錯的遠期生存主要因為兩個原因， 一是所有患者的 Ki-67 均<3%， 分級較低， 分化較好; 而且腫瘤直徑均小於 2 cm。無論是歐洲、 美國國立綜合癌症網絡(NCCN)還是中國的指南， 均建議 2 cm 以下的腫瘤可以考慮內鏡切除， 應該說這個研究的結果進一步驗證這一決策的正確。

淋巴結清掃Ⅲ型胃神經內分泌腫瘤切除範圍與胃癌類似， 包括 D2 淋巴結清掃。胃腸道神經內分泌腫瘤中， 小腸 NEN 極易出現淋巴結的轉移， 在本版的《共識》裏， 強調了在切除原發灶的同時， 應盡可能切除係膜內的淋巴結。Goran 的大病例組分析也正是淋巴結轉移率越高， 小腸 NEN 的預後越差。

需要注意的是， 小腸 NEN 淋巴結轉移主要在係膜裏， 往往累及腸係膜血管根部， 導致切除困難甚至無法切除， 因此術前的評估非常重要，CT 或磁共振成像(MRI)影像學檢查的範圍應包含整個腹部， 尤其注意評估十二指腸橫部， 橫結腸係膜根部， 腸係膜血管起始部。

總結

綜上所述， 胃腸胰神經內分泌腫瘤外科治療方麵， 這兩年新的進展不多。這一現象符合學科發展的規律， 腫瘤內科這兩年的快速發展都是基於基因組學、 蛋白組學、 高通量測序等現代基礎研究獲得的成果， 加之大量資金投入研發和藥物臨床研究而獲得的; 相比之下， 純手工打造的外科隻能依靠緩慢地積累病例以及長期的隨訪來獲得自己的高級別證據。