5 月26 日，由同濟大學附屬上海市肺科醫院周彩存教授任主要研究者(PI)的隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心Ⅲ期BEYOND 研究發表於《臨床腫瘤學雜誌》(J Clin Oncol)。這是一項針對我國晚期或複發性非鱗非小細胞肺癌(NSCLC)患者接受一線貝伐珠單抗+卡鉑+紫杉醇治療展開的臨床研究。在開幕式專訪中，周彩存教授與我們分享了開展這項研究背後的故事，以及抗血管生成藥物在肺癌治療中的前景。
《論壇報》：不知這項專門針對中國非鱗NSCLC開展的探討抗血管生成藥物聯合化療一線治療的Ⅲ期研究，其開展背景是什麼?為何要開展這樣一項研究?
周教授：對於進展期NSCLC，含鉑雙藥化療是傳統標準一線治療，近年來，研究者為了改善這類患者生存，展開了一係列有益探索。貝伐珠單抗可以與血管內皮生長因子(VEGF)高親和力結合，通過抑製新生血管生成而達到抗腫瘤治療的目的。之前無論是在歐美，還是在亞洲，都有研究者針對貝伐珠單抗在肺癌患者治療中的作用進行過研究。但這些研究或者是針對跟我們完全不同的西方人群，或者是在與我國醫保政策等有很大差異的其他亞洲國家開展，其結果並不一定完全適用於我國患者。因此，BEYOND研究應運而生。
BEYOND研究是全球首項也是唯一一項在亞洲地區開展的探討貝伐珠單抗治療非鱗NSCLC的Ⅲ期研究，也是目前我國國內首項探討貝伐珠單抗聯合化療一線治療非鱗NSCLC 的注冊研究，與ECOG4599 注冊研究基本保持了一致。研究設計為隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心，化療方案采取的是紫杉醇聯合卡鉑。其結果填補了目前東亞地區尤其是我國貝伐珠單抗治療肺癌的數據方麵的空白。
《論壇報》：您所說的國外的類似的注冊研究大概有哪些?這些研究結果有什麼啟示?BEYOND研究與這些研究有哪些重要區別?
周教授：在這些研究中，不得不提的就是ECOG 4599研究、SAiL研究及日本的一項Ⅱ期研究。ECOG 4599研究是全球第一項探討貝伐珠單抗聯合化療治療晚期肺癌的Ⅲ期研究，同樣采用了紫杉醇聯合卡鉑的化療方案，其結果提示貝伐珠單抗聯合化療將非鱗NSCLC患者的中位總生存(OS)期從10.3個月延長至12.3個月;亞組分析則顯示，腺癌患者的中位OS期更是達到了14.2個月。該研究結果發表於《新英格蘭醫學雜誌》(N Engl J Med2006, 355: 2542)，這也直接促成了2006年美國FDA 批準貝伐珠單抗聯合紫杉醇、卡鉑化療方案用於晚期非鱗NSCLC的一線治療。SAiL研究則提供了令人印象深刻的緩解率數據：亞洲患者的總緩解率達到了57.7%，中國患者有200餘例入組，也顯示了相似的臨床獲益(TTP為8.8個月，OS期為18.5個月)。
日本的Ⅱ期研究雖然在緩解率、疾病控製率(DCR)還有無進展生存(PFS)上也顯示了貝伐珠單抗組的改善，但OS並未得到顯著改善。究其原因，主要可能是由於後續治療對療效的抵消，這一方麵可能是跟日本本國全民醫保政策有關，因為患者一線之後的很多治療都是醫保所覆蓋，因此患者往往會接受多線治療;另一方麵，對於非鱗NSCLC，亞洲地區人群的EGFR基因突變率較高，因此日本患者一般會常規應用EGFR TKI，這些後續的治療都可能會對OS造成影響。
因此，基於SAiL研究亞洲亞組分析的結果，即中國患者能從貝伐珠單抗中獲得較好益處，安全性亦可接受，考慮到目前東亞其他研究如日本研究並不能給我們提供適用於我國實際的數據，我們啟動了BEYOND研究。雖然在化療方案選擇等方麵與ECOG 4599保持了一致，但我們在細節上作出了很多適合我國國情的調整。首先，特別值得一提的是BEYOND是全球第一項針對這類患者的雙盲研究，從研究質量上講結果比ECOG4599研究更客觀。其次，與4599研究中紫杉醇劑量根據白種人設計不同，我們考慮到國人耐受性等問題特別將劑量降至175 mg/m2，結果很少患者因無法耐受而減量，患者依從性、耐受性更佳。第三，研究終點不同於既往研究選擇OS，BEYOND 選擇的是PFS，這更能反映一線治療療效。第四，我們特別保留了全部血液標本及70%的組織學標本，以備後續開展探索性生物標誌物及預後影響因素等研究的不時之需。
《論壇報》：研究結果相比其他亞洲或中國的研究數據如何?根據不同患者情況進行的分層分析有何獨特之處?周教授：共276例患者入組，結果顯示客觀緩解率(ORR)與對照組相比翻了1倍多(54%對26%)，與SAiL研究(65%)基本保持一致，比4599 研究中ORR(35%)幾乎翻倍;疾病控製率(98%)與SAiL研究(94.1%)相似;對照化療組數據與同期進行的JMIL研究(PFS期為5~6個月，OS期為15~17個月)基本相仿，而貝伐珠單抗組PFS顯著改善(9.2個月對6.5個月)，甚至OS都得到顯著改善(24.3個月對17.7個月)。可以說，BEYOND研究在結果上也達到了“超越(beyond)”的效果，因為這是目前全球首項得到OS有顯著差異結果的Ⅲ期臨床研究。
之前ECOG 4599研究顯示，女性及老年從貝伐珠單抗治療中獲益相對較小。在BEYOND研究中，我們進行了很好的分層分析，包括患者性別、年齡、吸煙與否等，結果年齡和性別並不是影響患者預後的顯著因素;吸煙可能影響EGFR突變狀態，吸煙者EGFR突變率較低，反之較高。而且，BEYOND研究的後續治療基本保持了平衡，兩組的EGFR和ALK基因突變率也基本一致，因此排除了這些因素對患者預後的影響。
另外，針對不同EGFR突變狀況的患者，研究也進行了進一步的分析。結果顯示，在EGFR突變患者中，貝伐珠單抗聯合化療組的PFS期達12.5個月，化療聯合安慰劑組為7.6個月;在非EGFR突變患者中，貝伐珠單抗組和對照組的PFS期則分別是8.5個月和5.6個月。在曲線圖上，可看到這4條曲線明顯分開，提示無論EGFR突變狀態如何，貝伐珠單抗都能顯著改善患者預後，對我們的臨床實踐產生重要影響和意義。還值得一提的就是貝伐珠單抗的“跨線”治療，即在貝伐珠單抗聯合化療一線治療失敗後在二線甚至三線治療時繼續使用貝伐珠單抗進行“維持”治療。這也為後續進行回顧性分析埋下了很好的伏筆，將那些接受跨線治療患者進行特別分析，以觀察這種“跨線”治療的價值和意義。
《論壇報》：請您評價一下抗血管生成藥物在我國肺癌患者治療中的前景。
周教授：如前所言，從BEYOND 研究能夠引發一係列大家的思考，如“ 跨線”治療是否對患者生存有影響，血漿分子標誌物如EGFR、VEGF與治療療效的關係等，這都是我們團隊需要進一步探討的方向。
無論如何，BEYOND研究作為亞洲第一項探討貝伐珠單抗一線治療亞洲尤其是我國晚期非鱗NSCLC 的Ⅲ期注冊研究，其結果為抗血管生成藥物在我國肺癌患者中的應用奠定了良好的基礎。貝伐珠單抗作為全球第一個被批準用於肺癌治療的抗血管生成藥物，其對於晚期肺癌患者尤其是非鱗癌患者的意義不言而喻。
未來，我們期待能有更多與抗血管生成有關的高質量研究的出現。第一個期待是在新輔助治療領域，已有研究提示貝伐珠單抗聯合化療可提高腫瘤緩解率;第二個期待是貝伐珠單抗與其他靶向藥物的聯用，已有日本研究提示其聯合厄洛替尼對於EGFR突變患者可顯著改善PFS，這種新的治療模式值得嚐試;第三個期待是其與免疫治療藥物如PD-1或PD-L1抑製劑的聯合，因為在前者使血管正常化的基礎上，像後者這樣的大分子抗體能夠更容易到達腫瘤部位以給予更有針對性的治療。
最後，無論我們未來開展什麼研究，大家的團結協作都是最重要的。BEYOND的成功代表了我們一個團隊的成功，充分體現了團隊協作的重要性，像保證70%的組織標本這點，如果沒有團隊的配合是很難實現的。“單打獨鬥”的時代已經過去，團結協作的“win-win”模式將成為未來研究開展和執行的關鍵。
