病史
患者男性，53歲，因“便血、便頻4月”於2013年4月入院。
2011年3月，患者因冠狀動脈粥樣硬化性心髒病行冠狀動脈支架置入術，現予氯吡格雷維持抗凝治療中，紐約心髒學會(NYHA)心功能分級Ⅰ級。否認肝炎、肝硬化、糖尿病、家族性腫瘤病史及遺傳疾病史。
入院檢查
體格檢查 一般狀態良好，美國東部腫瘤協作組(ECOG)體能狀態(PS)評分1分，皮膚、鞏膜未見黃染，淺表淋巴結未及腫大。腹平軟，無壓痛及反跳痛，未捫及明顯包塊。
血液學檢查 血紅蛋白125g/L，癌胚抗原(CEA)20.88ng/ml，糖類抗原(CA)199145.37U/ml;總膽紅素8.49μmol/L，直接膽紅素3.94μmol/L。
結腸鏡檢查 距肛緣18～20cm(乙狀結腸)處見2/3周菜花狀腫物，活檢病理示中分化腺癌，免疫組化結果為錯配修複基因MLH1(+)、MSH2(+)、MSH6(+)、PMS2(+)，基因檢測KRAS(第2外顯子第12、13密碼子)、BRAF野生型。
胸腹盆增強CT(2013年4月) 乙狀結腸局部腸壁不規則增厚並周圍淋巴結腫大，周圍脂肪間隙清晰，肝髒S1、S4、S5、S8共5個轉移灶，最大者直徑約34mm(圖1A～D)，餘未見明顯異常。
肝髒超聲造影 肝S1、S4、S5、S8段內可見多發高回聲光團(共5個)，直徑約15～30mm。團注造影劑後，動脈相病灶呈周邊環狀低增強，增強信號消退迅速，門脈相及延遲相病灶呈低增強，考慮轉移瘤。患者因已置入心髒支架而未能行上腹部核磁共振成像(MRI)檢查。
治療及檢查
此為局限於肝髒轉移的Ⅳ期結腸癌，轉移灶初始不可切除(S1病灶近下腔靜脈)，無合並腸梗阻、穿孔等急診手術指征;PS評分1，無絕對化療禁忌，預期化療耐受良好，經多學科討論，擬轉化治療後評估有無手術根治機會。
2013年4月～5月
予mFOLFOXIRI(亞葉酸鈣+5-氟尿嘧啶+奧沙利鉑+伊立替康)+西妥昔單抗方案化療3療程，期間出現2級中性粒細胞減少、1級轉氨酶升高不良事件。
2013年6月
3療程化療後，腫瘤標誌物下降至正常，CEA3.56ng/ml，CA19918.23U/ml;複查CT示乙狀結腸病灶較前縮小，周圍未見明顯腫大淋巴結，肝病灶較前明顯縮小(S1最大徑11mm)，療效評估腫瘤部分緩解(圖2A～B)。
2013年6月
行腹腔鏡下乙狀結腸癌根治術。術中探查：鏡下見無腹水，未見腹盆腔粘連及種植。術後病理示：結腸腸壁全層均可見較多中分化腺癌殘留，療效評估為2級，脈管及神經束未見癌浸潤，切緣陰性，淋巴結2/15枚見癌轉移。
2013年7月
行開腹肝轉移瘤切除術，術中肝髒超聲探查見S1、S4、S5、S8(2個)共5個轉移瘤，肝門淋巴結無腫大，遂予腫瘤剔除術，術後超聲探查未見腫瘤殘餘。術後病理示：肝轉移性中分化腺癌，切緣陰性。術後前3個月每月、其後每3個月肝髒超聲造影複查，每3～6個月胸腹盆增強CT複查。
2013年7月～12月
予mFOLFOX6(亞葉酸鈣+5-氟尿嘧啶+奧沙利鉑)方案化療9療程，期間出現2級中性粒細胞減少、2級外周神經毒性。2014年1月～12月予卡培他濱方案維持治療16療程，期間出現1級手足綜合征。
2015年3月
腫瘤標誌物正常。胸腹盆增強CT示：胸腹盆腔未見明確遠處轉移征象;肝S1、S5、S4、S8術後改變，局部未見明確血供(圖3A～B)。
圖3 隨訪影像學檢查：A 肝S4/8段病灶術後改變；B 肝S1、S5未段見腫瘤複發
討論：CRLM多學科綜合治療
目前，手術完全切除肝轉移灶是治愈結直腸癌肝轉移(colorectallivermetastases，CRLM)的最佳方法。
本例術前評估發現肝髒多發轉移，其中S1段腫瘤貼近下腔靜脈，技術上根治切除困難，但經過治療有望轉為R0切除;且原發灶可根治切除，未合並腸梗阻、穿孔等急診手術指征;根據歐洲腫瘤內科學會(ESMO)分組，屬於組1患者，處理策略是積極行轉化治療。患者的全身情況能夠耐受轉移灶的切除手術和高強度的化療，應采用最積極的綜合治療來最大程度地縮小瘤體。該病例基因檢測KRAS(第2外顯子第12、13密碼子)、BRAF野生型，術前采用西妥昔單抗+mFOLFOXIRI(亞葉酸鈣+5-氟尿嘧啶+奧沙利鉑+伊立替康)三藥聯合方案，以期獲得腫瘤的最佳反應率，盡量縮短轉化治療時間。
在轉化治療中，應及時進行影像學評估。肝轉移灶一旦轉化為可切除，應積極手術切除。本例術前化療後複查影像學檢查，療效評估為腫瘤部分緩解，肝轉移灶轉化為可切除，即采取積極手術治療。本例肝轉移灶部分位於肝髒深部，靠近下腔靜脈，先手術切除結腸癌原發病灶，術後4周行二期分階段切除肝轉移灶，是較為安全的治療方法。
患者術後采用了mFOLFOX6(亞葉酸鈣+5-氟尿嘧啶+奧沙利鉑)方案輔助化療並卡培他濱維持治療，至今已有2年餘，未見腫瘤複發。
結直腸癌肝轉移之轉化治療選擇的相關研究
目前結直腸癌是我國第3大最常見癌症死亡原因，而肝髒是結直腸癌血行轉移最主要的靶器官，15%～25%的結直腸癌患者存在同時性肝轉移，其中80%～90%的轉移灶初始無法切除。手術切除轉移灶為患者提供了唯一長期生存的機會，5年存活率可達30%～50%。研究表明，部分初始肝轉移灶無法切除者經治療後可轉變為可切除病灶，仍能有遠期生存獲益。因此，通過多學科合作團隊對CRLM患者進行全麵評估，明確治療目標，開展相應綜合治療，以提高肝轉移手術切除率和獲得長期生存。
常規化療聯合靶向治療是目前CRLM患者轉化治療的最優手段
研究顯示，肝轉移灶的切除率與轉化治療的有效率呈正相關。CRLM轉化治療的靶向藥物選擇，應綜合腫瘤生物學特征、整體治療目標、安全性和患者的社會經濟情況考慮。目前用於CRLM轉化治療的靶向藥物主要有表皮生長因子受體(EGFR)抑製劑西妥昔單抗和血管內皮生長因子(VEGF)抑製劑貝伐珠單抗。
西妥昔單抗
聯合標準化療 CELIM研究顯示，西妥昔單抗聯合標準化療作為轉化治療時，對於KRAS野生型肝轉移患者的客觀緩解率(ORR)達70%，R0切除率達34%，獲得R0切除的患者5年生存率可達46.2%。
另一項西妥昔單抗聯合mFOLFOX6一線治療不可切除CRLM患者的CLIME研究也證實了相似的良好療效，ORR為81.3%，R0切除率31.3%。
複旦大學附屬中山醫院研究則進一步證實，對於初始無法切除的KRAS野生型CRLM患者，與單用化療相比，西妥昔單抗聯合化療可提高緩解率(57.1%對29.4%，P=0.001)，提高R0切除率(25.7%對7.4%，P=0.004)，延長中位無進展生存(PFS)時間(10.2個月對5.8個月，P=0.004)，提高生存率(3年生存率41%對18%，P=0.013);即使未實現切除，仍可改善患者中位PFS和總生存(OS)。
三藥聯合靶向治療 對於三藥聯合靶向治療，近來有部分研究顯示在可接受的毒性增加水平上，可顯著提高總有效率和R0切除率。
POCHER研究是一項Ⅱ期單臂前瞻性研究，旨在評估西妥昔單抗聯合FOLFOXIRI三藥方案轉化治療CRLM患者的肝轉移灶療效與安全性。結果顯示，ORR達79.1%，R0切除率達60%，腹瀉是主要的不良反應，在計劃治療劑量時，3～4級腹瀉的發生率為94%，減量後的3～4級腹瀉發生率約36%。
獲益人群 EGFR抑製劑的治療與RAS基因狀態密切相關。FIRE-3和PRIME等研究發現，全RAS野生型患者才能從抗EGFR治療中生存獲益，進行RAS突變(KRAS和NRAS外顯子2、3和4)檢測是為轉移性結直腸癌(mCRC)患者選擇EGFR抑製劑治療的關鍵策略。
貝伐珠單抗
轉化研究 貝伐珠單抗的療效不受RAS基因狀態的影響，但目前貝伐珠單抗轉化研究的證據較少。
一項Ⅱ期的隨機對照研究OLIVIA研究證實，與mFOLFOX6+貝伐珠單抗相比，FOLFOXIRI+貝伐珠單抗治療可提高ORR(81%對62%)，提高R0切除率(49%對23%)，且毒性可接受，最常見的3～5級不良反應為中性粒細胞減少(50%對35%)和腹瀉(30%對14%)。
TRIBE研究顯示，與貝伐珠單抗+FOLFIRI(亞葉酸鈣+5-氟尿嘧啶+伊立替康)相比，貝伐珠單抗+FOLFOXIRI的ORR提高(65%對53%，P=0.006)，PFS期延長(12.2個月對9.7個月，P=0.0012)，但R0切除率沒有進一步改善(28%對32%，P=0.823)。
因此2013年ESMO指南推薦，在RAS突變型患者中，FOLFOXIRI±貝伐珠單抗治療可作為轉化方案。如果轉化性治療後仍達不到可切除標準，就需要轉為以延長總生存為目的的姑息性治療。
一線方案 在轉移性結直腸癌一線方案中，多項Ⅲ隨機對照研究及觀察性研究如AVF2107g、NO16966等顯示，貝伐珠單抗聯合以奧沙利鉑或伊立替康為基礎方案均有生存獲益。
小結
綜上所述，臨床醫生應針對患者的個體情況，從整體治療觀念出發，合理選擇合適的靶向藥物，使更多患者盡早地轉化為可切除，並使轉化治療未達手術標準的患者獲得更長的生存。
