■典型病例
3歲半男孩，主訴間斷咳嗽5天、氣促2天入院。接診後查體見精神較弱，呼吸30～35次/分，可見胸骨上凹;右肺叩診濁音，右側呼吸音減低;雙側眼瞼及顏麵腫脹，頸靜脈充盈;淺表淋巴結、肝脾無腫大。行胸部影像學檢查發現前中縱隔巨大軟組織占位，氣管受壓移向左後側，伴右側胸腔積液。心髒超聲見少量心包積液。血常規及骨髓正常，未見幼稚細胞。乳酸脫氫酶(LDH)625IU/L。
經完善檢查，患兒確診為“前T淋巴母細胞淋巴瘤”，這是淋巴瘤的一種病理類型。那麼，下一步應采取什麼治療措施?其治療方案的選擇和用藥需要考慮哪些因素?與成人治療又有哪些差異呢?下麵筆者將就以上問題向大家介紹兒童淋巴瘤的診治。
概述
流行病學現狀兒童淋巴瘤是一組高度惡性、高侵襲性淋巴瘤，其發病率在兒童及青少年的惡性腫瘤中僅次於白血病和腦腫瘤居第3位，約占兒童時期惡性腫瘤的14%~15%。按發病率估計，我國每年新發兒童淋巴瘤病例約6000~8000例，有統計顯示兒童淋巴瘤的發病率有逐年上升的趨勢。
分類及特點淋巴瘤分為霍奇金淋巴瘤(HL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)兩大部分，其中約80%為NHL，20%為HL。每部分又有不同的亞型。
兒童淋巴瘤有以下特點。①發病有明顯的性別差異，男女比例平均為3：1~5：1;②兒童NHL中彌漫性、高侵襲性者占絕大多數，其中伯基特(Burkitt)淋巴瘤在兒童較多見且多為散發型;③兒童淋巴瘤在血液係統腫瘤中所占的比例低於成人;④兒童結外淋巴瘤多於成人;⑤兒童淋巴瘤的療效明顯好於成人。
我國兒童淋巴瘤發病與國外的不同之處有：①T細胞淋巴瘤明顯多於西方國家，其中淋巴母細胞淋巴瘤(LBL)比例最高;外周T細胞淋巴瘤及EB病毒相關淋巴瘤的比例多於西方國家;②HL所占比例較低，約15%~20%，而西方國家HL占40%;③發病年齡偏小且無明顯高峰。
預後兒童淋巴瘤惡性程度高，臨床進展快，誤診率高，但近年來其療效有明顯提高，僅通過化療兒童B細胞NHL的5年無事件生存(EFS)率已超過90%，LBL的5年EFS率也在80%以上。對兒童而言，治療的目標不僅是治愈腫瘤，還包括無晚期並發症及最佳的生活質量。
病因及發病機製
淋巴瘤的病因及發病機理目前未完全明確，可能與機體免疫功能異常相關。因此，病毒感染、原發或繼發的免疫缺陷病常與本病密切相關。
病毒EB病毒感染與Burkitt淋巴瘤的發生有關早已被證實;近年來的研究顯示，EB病毒感染還與外周T細胞淋巴瘤有關。
免疫因素免疫缺陷病[如維斯科特?奧德裏奇(Wiskott-Aldrich)綜合征、X-連鎖淋巴組織細胞增生綜合征等]和獲得性免疫缺陷病[如獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)、器官移植須長期服用免疫抑製劑等]患者的淋巴瘤發生率明顯高於一般人群，且原發部位多位於結外組織;原發及獲得性免疫缺陷伴EB病毒感染的患者淋巴瘤發生率更高。
染色體及基因異常NHL的發病與某些染色體以及基因的異常密切相關。
臨床分期
兒童HL采用安娜堡(AnnArbor)分期;由於兒童NHL多為結外組織侵犯，因此AnnArbor分期不適用，目前臨床上最廣泛使用的兒童NHL分期係統是沃爾納(Wollner)與聖裘德(St.Jude)分期。
表1 Ann Arbor分期係統
表2 St. Jude分期係統
HL的臨床表現及診治
兒童HL的病理學分型、分期與成人相同，但其臨床表現及治療與之有所差別。HL患者男性居多，好發於10歲以下兒童，較多見於教育程度或社會經濟地位較低的患者。兒童HL療效好，但遠期合並症是目前治療的最大難題。
臨床表現慢性、進行性、無痛性頸部或鎖骨上淋巴結腫大是該病最常見的表現。典型的淋巴結表現為橡皮樣，質硬而無觸痛。隨著疾病進展，腫大的淋巴結融合成巨大腫塊。HL早期病情進展緩慢，病變常沿淋巴結引流方向擴散，而非NHL樣跳躍式擴散。
結外受侵為首發症狀者較少見，可出現相應的局部症狀和壓迫症狀。
B症狀包括發熱、盜汗、體重減輕，初診時約30%患兒存在。
實驗室及影像學檢查病理活檢是確診的主要依據，但兒童淋巴結反應性腫大更為常見，故須在多個療程抗感染治療無效後，再行淋巴結活檢。活檢應選擇受炎症幹擾較小的部位，完整切除腫大、豐滿、質韌的淺表淋巴結，以便觀察淋巴結結構。
約3%HL病例骨髓塗片可找到RS細胞，而骨髓穿刺活檢發現RS細胞的陽性率高於塗片。
血沉、β2-微球蛋白、血清乳酸脫氫酶(LDH)是臨床常用的預後指標。血沉在活動期常增快，緩解期恢複正常;β2-微球蛋白和LDH持續升高提示預後不良;白介素-2受體水平與疾病的嚴重程度相關。
目前國內外研究普遍認為正電子發射體層攝影(PET)/CT對判斷腫瘤惡性程度和病變活動的特異性高。建議患者在化療前、化療2~3個療程後及化療結束2個月後檢查，有助於指導下一步治療和發現殘留病灶。
治療兒童HL的治療要考慮宿主因素和腫瘤相關因素。
①宿主因素：年齡、性別最為常見。年幼者放療後易致肌肉骨骼和軟組織畸形;縱隔放療和蒽環類抗生素治療後心血管功能障礙的危險明顯增加;烷化劑化療後，男孩較女孩更易發生性腺功能障礙。
②腫瘤相關因素：初診腫瘤相關危險因素包括B症狀、分期、受累結區的數量、淋巴結巨大瘤塊以及鄰近組織的結外擴散。
評估上述危險因素並分組，分為低危、中危和高危組。分別給予不同強度的化療，療效比較好的方案包括COPP/ABV(長春新堿+甲基苄肼+潑尼鬆+多柔比星+博來黴素+長春花堿)、ABVE-PC(多柔比星+博來黴素+長春新堿+依托泊苷+潑尼鬆+環磷酰胺)等。高、中危組化療結束後可應用低劑量(15.0Gy~25.5Gy)受累野放療。
高劑量化放療聯合造血幹細胞移植(SCT)已成為治療耐藥或複發HL患者的標準方法。SCT包括自體造血幹細胞移植(Auto-SCT)及異基因造血幹細胞移植(Allo-SCT)。
免疫治療尤其是各種單抗提高了腫瘤治愈率。RS細胞表麵特異性表達抗原如CD15或CD30能作為免疫治療的靶抗原。
NHL的臨床表現及診治
兒童非霍奇金淋巴瘤(NHL)占兒童淋巴瘤的80%左右，絕大多數屬於高侵襲性、高度惡性的淋巴瘤。病理類型也較簡單，主要包括淋巴母細胞淋巴瘤(LBL)(占35%~40%)、伯基特(Burkitt)淋巴瘤(占30%~35%)、間變大細胞淋巴瘤(約占12%~15%)、彌漫大B細胞淋巴瘤(約占8%~10%)和外周T/NK細胞淋巴瘤等少見淋巴瘤(總體約占3%~5%)。
淋巴母細胞白血病/淋巴瘤
前淋巴母細胞白血病/淋巴瘤(ALL/LBL)是一種起源於淋巴母細胞的高度侵襲性淋巴瘤，在兒童NHL中約占30%~40%。根據免疫表型，ALL/LBL可分為前T淋巴母細胞白血病/淋巴瘤(T-ALL/LBL)(約80%)和前B淋巴母細胞白血病/淋巴瘤(B-ALL/LBL)。
臨床表現①T-ALL/LBL中位發病年齡12歲;男女比例為2.5：1~3：1。T-LBL典型表現為前縱隔腫物和(或)頸部、鎖骨上淋巴結腫大;伴胸膜侵犯可合並胸腔積液;縱隔腫物壓迫食管可引起吞咽困難;壓迫上腔靜脈可致靜脈回流受阻、頸麵部和上肢水腫，即“上腔靜脈綜合征”;可侵犯心包，導致惡性心包積液和心包填塞。進展迅速，具有向中樞神經係統、性腺和骨髓侵犯的趨勢，最終發展為白血病。90%以上病例就診時已處於臨床Ⅲ、Ⅳ期。
②B-ALL/LBL發病年齡較小，中位年齡小於6歲。淋巴結腫大為常見表現，易發生皮膚、軟組織(尤其是頭麵部)、骨等結外受累，表現為皮膚多發性結節、骨內孤立性腫塊，影像學檢查示溶骨性或硬化性病變;很少出現縱隔包塊，發生率僅為4%~5%。臨床侵襲性較T細胞型稍弱。
治療①常規化療：BFM-90及BFM-95方案是目前療效最好的方案，包括誘導緩解、鞏固治療、再誘導和維持治療，去除了局部放療。其中Ⅰ、Ⅱ期患者無再誘導治療，Ⅲ、Ⅳ期患者於再誘導治療後予預防性顱腦放療(12Gy)，均維持治療至24個月，5年無事件生存(EFS)率達90%。但各大研究中心正在嚐試減少顱腦放療以減輕遠期毒副作用。
②造血幹細胞移植(SCT)：由於LBL具有複發的高風險，且複發後預後極差，尤其伴有巨大瘤灶的T-LBL及有預後不良基因如BCR/ABL和MLL等患者，疾病複發後往往迅速進展，對補救化療反應率很低，故多組研究於化療首次緩解(CR1)後應用自體造血幹細胞移植(Auto-SCT)或異基因造血幹細胞移植(Allo-SCT)，5年無疾病生存(DFS)率可達67%±8%。
③新的細胞毒藥物：T細胞特異性藥物奈拉賓(nelarabine)被指定主要用於至少兩種治療方案無效或治療後複發的T-ALL/LBL，約23%的兒童可獲得完全緩解，緩解的時間通常足夠進行幹細胞移植。T細胞特異性抗體如抗CD3、抗CD52等靶向治療仍在探索中。
間變大細胞淋巴瘤
間變大細胞淋巴瘤(ALCL)約占10%~15%，變異的大細胞表達CD30，存在白介素(IL)-2受體和人類白細胞DR抗原(HLA-DR)等標誌。
臨床表現ALCL診斷時年齡範圍在8個月~18歲，平均年齡10歲。男孩發病比例較高，占56%~70%。確診前可以有一個緩慢進展的臨床過程，包括淋巴結腫大或較長時間的發熱。淋巴結腫大有時可自行緩解。由於有反複發熱病史，往往容易誤診為感染性疾病，是臨床誤診率最高的淋巴瘤。
淋巴結腫大出現於88%~97%的患者，外周淋巴結最常受累，其次是腹膜後淋巴結和縱隔腫物。淋巴結播散的方式既可為連續，也可不連續。超過半數患者有發熱、盜汗等B症狀。易出現包括皮膚、骨、軟組織在內的結外侵犯，約占60%。皮膚損害可為單個或多個皮膚/皮下結節及大的潰瘍灶，或多發彌漫的丘疹樣紅黃色皮損。原發於皮膚的ALCL以局限性皮膚損害為主，在兒童非常罕見，間變性淋巴瘤激酶(ALK)多陰性，進展緩慢，可自發消退，有些甚至根本不需要治療。因此鑒別原發性皮膚ALCL和係統性ALCL非常重要。有少數中性粒細胞豐富的ALCL可在骨、皮膚和軟組織中有類似炎性膿腫的表現。骨侵犯的表現多種多樣，僅5%的患者病灶局限於骨。14%~26%的肺部病變伴有惡性滲出。
值得一提的是，本類型淋巴瘤往往伴有高細胞因子血症，可檢測到IL-6、IL-9、IL-4、γ幹擾素及粒-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)和粒細胞集落刺激因子(G-CSF)增高。
治療方案差異較大。①一線治療方案：各中心治療方案各不相同，目前療效較好的方案包括BFM-99及法國HM-89/91方案，除6~8個強化療療程外，還給予長春花堿維持治療，療程6個月~2年。患者生存率大大提高，5年總生存(OS)率大於90%，EFS率也接近80%。
②複發治療：大部分ALCL複發患者對解救治療反應良好;在應用包括大劑量阿糖胞苷、依托泊苷、長春地辛、地塞米鬆和鞘內注射在內的聯合化療後都能獲得二次緩解，與一線治療基本相同。有文獻報告，應用長春花堿單藥可使患者達到再次緩解。通過Auto/Allo-SCT均有長期持續二次緩解的報道，但自體骨髓移植(ABMT)治療兒童ALCL複發的作用尚不明確。
成熟B細胞淋巴瘤
B細胞淋巴瘤是兒童NHL中最常見的一組，約占35%~40%，各亞型發生率與年齡、環境以及生活因素存在相關性。主要包括Burkitt淋巴瘤(BL)、彌漫大B細胞淋巴瘤(DLBCL)及濾泡細胞淋巴瘤(FL)，其中BL為兒童成熟B細胞淋巴瘤中最常見的病理類型，約占70%~80%。
臨床表現BL臨床凶險，進展快，極易擴散。分為流行區的地方型和非流行區的散發型。地方型主要見於非洲等EB病毒流行地區，98%的病例與病毒感染有關，此處不作贅述;散發型主要見於美國、歐洲及我國等非病毒流行區，腫瘤多好發於腹部，表現為腹腔淋巴結腫大或腹部腫物，出現腹痛、腹水、腹膜炎、複發性腸套疊或腸穿孔、腸出血、闌尾炎等急腹症表現。女孩通常存在卵巢的受累。BL易擴散到肝、脾、腎、骨髓及中樞神經係統，頜麵部及鼻咽腔、扁桃體也是本型常侵犯的部位，表現為鼻堵、呼吸困難和複發性扁桃體炎。胸部及縱隔受累非常少見。
DLBCL中的原發性縱隔大B細胞淋巴瘤(PMBL)患者，縱隔受累是其臨床特點，但絕大多數患者有1個或多個結外受累，最常見的是肺、腎、肝、卵巢、腎上腺、胰腺。所有B細胞淋巴瘤都可表現為胸膜受累，漿液性滲出，但多無肺實質受累(除PMBL)。骨髓以及中樞神經係統受累很少見。
治療聯合化療是目前主要的有效治療手段，近年采用高劑量、短療程的化療方案，5年EFS率達90%左右。
①外科手術：不主張進行清掃性手術治療。手術主要用於診斷取材，對部分有巨大腫瘤患者進行手術切除，可以減少腫瘤負荷。
②放療：放療在兒童B細胞淋巴瘤的治療作用有限，除特殊部位(如鼻咽部等)外，一般不做放療。
③中樞神經係統疾病是引起本病死亡的主要原因，目前的治療方案中多包含有預防性用藥，例如大劑量甲氨蝶呤(MTX)及鞘內注射對中樞神經係統疾病的預防非常重要。顱腦放療較鞘內注射MTX和(或)阿糖胞苷(伴額外神經毒性)的遠期毒性大，多數治療中心不再用放療預防中樞神經係統疾病。若已經發生中樞神經係統受累者往往預後較差，北京兒童醫院近年的治療結果顯示，不用顱腦放療，僅應用包括超大劑量MTX(8g/m2)在內的強烈化療就可使中樞神經係統受累患者達到持續完全緩解。
④化療：主張短療程、強化療，化療效果好於其他類型NHL。最常用的是CHOP方案(環磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼鬆);療效最好的為歐洲LMB協作組和法國BFM協作組的方案，其中LMB-89方案5年EFS率為79%~96%。北京兒童醫院應用改良的LMB-89方案治療BL及DLBCL共190例，取得了不錯的療效，兩種分層治療方案的5年EFS率分別達到84%和89%。
⑤高危及複發患者的治療：強烈化療後複發的患者預後極差，再緩解的機會僅10%~20%。可應用二線化療藥物如依托泊苷、鉑類等;此外，可考慮生物治療如CD20抗體(利妥昔單抗)治療及SCT。目前常用方案為R-ICE(利妥昔單抗+異環磷酰胺+依托泊苷+卡鉑)、R-EPOCH(利妥昔單抗+多柔比星+長春新堿+依托泊苷)方案。
外周T細胞淋巴瘤和少見細胞來源的NHL
外周T細胞淋巴瘤和少見細胞來源的NHL是一組異質性較強的疾病，通常表現為皮膚脂膜炎T細胞淋巴瘤、NK/T細胞淋巴瘤、肝脾γδT細胞淋巴瘤、蕈樣黴菌病和CD30陽性的淋巴增殖性疾病。蕈樣黴菌病在兒童很少見。這一類型淋巴瘤患者的總比例約為3%~5%，臨床治療困難，沒有統一的方案。
