1987年，斯拉蒙等報告了人表皮生長因子受體2(HER2)在人類乳腺癌發病機製中的作用，發現約20%乳腺癌患者HER2表達陽性。該基因定位於人染色體17p21，正常情況下細胞表麵HER2蛋白約1萬～5萬個，15%～20%的乳腺癌患者HER2基因擴增或受體蛋白高表達，表達量可多達200萬個，為正常細胞的10～100倍。在HER2靶向治療之前，HER2陽性乳腺癌預示著預後差的群體。自1997年美國食品與藥物管理局(FDA)批準抗HER2的分子靶向治療藥物――曲妥珠單抗應用於臨床，這部分患者的生存得到了極大改善。近年來，隨著另外3個HER2靶向治療藥物――拉帕替尼、帕妥珠單抗和抗體偶聯藥物T-DM1的批準應用，這類患者的預後得到進一步提高。目前抗HER2治療已廣泛應用於HER2陽性乳腺癌術前新輔助治療、術後輔助治療及轉移性患者的姑息治療。隨大量隨機對照臨床研究的進行與結果公布，腫瘤界就抗HER2治療的作用機製及臨床療效基本達成共識，但同時也存在一些爭議。
HER2陽性乳腺癌新輔助治療的探索
循證醫學證據表明，新輔助治療達到病理學完全緩解(pCR)的患者腫瘤複發率顯著降低，生存期顯著延長。與單純化療相比，曲妥珠單抗聯合化療用於新輔助治療能顯著提高HER2陽性乳腺癌的pCR率，預示著這部分患者預後更好。一係列經典研究都證實了這一結論。
第二代方案組合：優上是否更優?
第二代方案雙重抗HER2與化療的聯合，國際多中心開放Ⅱ期NeoSphere研究探討了TH(多西他賽+曲妥珠單抗)、THP(多西他賽+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗)或HP(曲妥珠單抗+帕妥珠單抗)、TP(多西他賽+帕妥珠單抗)方案的新輔助療效。
417例HER2陽性[免疫組化(IHC，3+)或熒光原位雜交(FISH，+)]乳腺癌患者(Ⅱ期或Ⅲ期，包括局部進展)隨機接受術前TH、THP、HP或TP4個周期的新輔助治療，顯示THP治療組獲得的pCR率(45.8%)顯著高於TH組(P=0.0141)和TP組(P=0.003)。
總體來講，曲妥珠單抗與帕妥珠單抗的聯合新輔助已在西方國家越來越多地應用。帕妥珠單抗是2013年9月被FDA批準用於高風險的早期乳腺癌的新輔助藥物，主要也是基於pCR率的顯著提高，對其無疾病生存(DFS)和總生存(OS)的獲益需要更長隨訪，值得關注。
HL(曲妥珠單抗+拉帕替尼)聯合方案進行新輔助治療亦有幾項研究結果公布，但未有肯定性結果。其中NeoALTTO研究分為3組：①拉帕替尼聯合紫杉醇;②曲妥珠單抗聯合紫杉醇;③拉帕替尼聯合曲妥珠單抗及紫杉醇。3組pCR率分別為24.7%對29.5%對51.3%(P=0.0001)。2013年聖安東尼奧乳腺癌會議上公布的無事件生存(EFS)和OS分析更新結果顯示P值無統計學差異。NSABPB-41研究得出的也是陰性結論。其他3個研究CALGB40601、CHER-LOB與TRIOB07均是小樣本研究，其中TRIOB07研究顯示，TCH(多西他賽+卡鉑+曲妥珠單抗)方案與HL聯合雙靶向相比，pCR率相似。
所謂“三陽性”(HR陽性/HER2陽性)乳腺癌：治療是否也可三陽性?
現推薦對絕大多數HER2陽性乳腺癌患者考慮化療加HER2靶向治療，無論激素受體狀態如何。內分泌治療與靶向治療的聯合通常推薦用於一線紫杉類藥物與靶向治療後的使用。需要指出的是，既往循證證據顯示，對於晚期患者，內分泌治療與抗HER2靶向聯合相比單獨內分泌治療隻表現無進展生存(PFS)期的延長，而無OS的顯著獲益，當然我們也可以認為其部分原因是有些內分泌治療患者交叉到靶向聯合組的結果。對於早期HER2陽性人群應該靶向+內分泌(延遲化療)還是化療+靶向治療一直是困擾臨床實踐的問題。在該領域，目前需要進行的研究設計還有很大空間。
理論上，HER2陽性患者可大體分為兩個亞群――激素受體(HR)陽性組和HR陰性組，這是兩個分子生物學行為不同的亞組，因此在臨床診治中應該分而治之。既往研究表明，HR陰性/HER2陽性患者更容易從新輔助化療中獲益，這部分患者在新輔助化療後pCR率高。而HR陽性/HER2陽性患者是一類生物學行為獨特的個體，目前對於HR陽性/HER2陽性乳腺癌患者的優化管理仍存在不確定性。HR陽性表達預示著這部分患者對於內分泌治療的反應性，那麼在新輔助治療應用中能否免除細胞毒藥物治療，而采用內分泌聯合抗HER2靶向治療的策略呢?一係列研究顯示，現在言之為時尚早。如右圖可見，內分泌+靶向治療的組合pCR率隻有7%～33%，而化療+抗HER2靶向治療pCR率可達20%～56%，因此，HR陽性/HER2陽性乳腺癌仍難以免除化療。
輔助抗HER2治療：加or減，拿捏需適當
4項經典的大型臨床研究NCCTGN9831、NSABP-B31、HERA、BCIRG-006探討了抗HER2治療在輔助治療中的應用，均顯示曲妥珠單抗顯著降低了乳腺癌患者複發和死亡的風險，奠定了輔助抗HER2治療的經典地位。
術後未能立即開始輔助抗HER2治療：延期治療是否有效?
對於一部分患者因為經濟或其他原因未能在術後立即開始輔助抗HER2治療，在延遲一段時間後才開始啟動曲妥珠單抗的應用是否有臨床意義?
HERA研究對此進行了解答。這是一項經典的研究，入組患者隨機分為曲妥珠單抗1年治療組、2年治療組及觀察組。該項研究為臨床解答了3項問題：①1年治療組複發風險降低36%，死亡風險降低34%，再次驗證1年曲妥珠單抗的臨床地位;②2年延長曲妥珠單抗給藥相比較1年給藥，無疾病生存(DFS)無顯著統計學差異，否定了2年給藥的臨床價值;③觀察組中1354例患者在2005年中期分析時被隨機再次分組，部分患者交叉進入延遲抗HER2治療組。該部分患者平均開始曲妥珠單抗治療的中位時間為22.8個月，結果顯示，交叉治療組相比較無交叉治療組的DFS仍具有顯著獲益(P=0.0077)，提示部分患者延遲抗HER2治療用藥(平均近2年時間滯後給藥)還是具有生存獲益，後期應用仍有價值。這項研究從某種程度回答了我們提出的問題，即伴有其他不良預後因素的患者可以考慮再次補救給藥。
新型抗HER2製劑的輔助治療：幾家歡喜幾家憂?
在新型抗HER2治療藥物的臨床輔助應用中，拉帕替尼“遭遇滑鐵盧”，作為代表性的ALTTO研究，是一項關於曲妥珠單抗和拉帕替尼序貫給藥及聯合給藥的Ⅲ期輔助治療研究，比較單用拉帕替尼、單用曲妥珠單抗、曲妥珠單抗序貫或聯合拉帕替尼的療效，2010年1月招募入組7165例患者。中國部分醫院也參加了這項臨床試驗。結果表明，拉帕替尼聯合/序貫曲妥珠單抗(T+L或T→L)和曲妥珠單抗單藥組(T)相比，未增加DFS、總生存(OS)獲益。
另外，還有一些正在進行中的研究會為我們提供更多的臨床選擇與依據。基於Ⅱ期臨床研究中病理學完全緩解(pCR)率的顯著獲益，帕妥珠單抗於2013年9月獲得美國食品與藥物管理局(FDA)加速審批用於早期乳腺癌的新輔助治療。正在進行的AFFINITY研究評估了其在輔助治療中的應用，其最終結果備受關注。
KATHERINE研究(n=1448)對接受新輔助抗HER2及化療後未達到pCR的患者對比曲妥珠單抗與T-DM1治療的療效，該項試驗正在進行中，預計將於明年年底完成。KAITLIN研究設計探討T-DM1+帕妥珠單抗取代紫杉醇+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗在輔助治療中的應用。
基於現有循證醫學證據不足，不推薦新型的抗HER2藥物的臨床應用(臨床試驗除外)，期待上述臨床研究結果公布。
局部進展期HER2陽性乳腺癌：延長抗HER2是否更為有效?
對於局部進展期HER2陽性乳腺癌如何進一步延長患者生存、降低複發幾率是臨床不斷的追求。既往一係列研究證實，曲妥珠單抗是一種高效的藥物，似乎難以取代和改進。最有力的證明就是ALLTO試驗失敗，該研究中拉帕替尼與曲妥珠單抗和拉帕替尼/曲妥珠單抗組合輔助治療相比，未能改善DFS。
但是2014年這種情況有所改觀。那拉替尼(neratinib)將會成為繼曲妥珠單抗輔助治療後的首個藥物。那拉替尼是一種口服的不可逆泛ErbB受體酪氨酸激酶抑製劑，能有效抑製ErbB1和ErbB2。2014年7月Ⅲ期臨床研究(ExteNET)數據公布，研究者對2812例早期HER2陽性乳腺癌患者在完成曲妥珠單抗輔助治療後隨機分配接受延長1年那拉替尼或安慰劑輔助治療。數據表明，那拉替尼與安慰劑相比使DFS改善33%(P=0.0046)。此外，那拉替尼使次要終點原位性管腺癌無疾病生存(DFS-DCIS)期改善達37%，同樣具有統計學顯著差異(P=0.0009)。同年4月，那拉替尼一項Ⅱ期研究(I-SPY2)的積極數據亦表明那拉替尼用於HER2陽性乳腺癌時療效優於曲妥珠單抗，可能成為未來抗HER2治療的一劑重磅藥物。但我們要注意的是這隻是一項2年的初期分析數據，需要對長期OS數據的關注與隨訪。此外，與那拉替尼相關的安全性是否應該警惕?基於那拉替尼和該類藥物的現有數據，腹瀉是共同的副作用，3～4級腹瀉的發生比率高達40%，大多數發生在30天以內，26.4%給予減少劑量，16.8%需要停藥治療。隨著帕妥珠單抗在新輔助中的應用，對這一部分患者後續輔助延長1年那拉替尼是否有必要，這也提出了一個新的問題。對這一係列問題的思考，需要未來更多的研究與數據解答。
曲妥珠單抗與常用化療方案的組合：含蒽環對不含蒽環類藥物，孰優孰劣?
2014年《腫瘤學年鑒》(AnnOncol)刊發的一篇文章對全球輔助抗HER2治療的現狀進行了分析，顯示含蒽環方案序貫曲妥珠單抗聯合紫杉類藥物在歐洲臨床實踐中是最常見的方案，78.7%的臨床醫生會選擇AC-TH方案(多柔比星+環磷酰胺序貫多西他賽+曲妥珠單抗)，12%的醫生選擇以蒽環類為基礎的方案序貫曲妥珠單抗，另有7%的患者選擇多西他賽+卡鉑+曲妥珠單抗(TCH)方案，提示含蒽環類的方案組合仍是臨床應用中的主旋律。但2009年BCIRG-006研究平均隨訪65個月的結果顯示，AC-TH方案與TCH方案的DFS和OS無顯著差異，但不含蒽環類的TCH方案的心髒安全性要優於AC-TH方案。
總體而言，TCH方案也是一個有效且副反應更低的方案組合，尤其對於臨床上一些伴有心髒疾患的患者，是一個更優選的方案組合。
小病灶HER2陽性乳腺癌：越少是否越好(lessismore)?
未發生淋巴結轉移的HER2陽性乳腺癌患者應用紫杉醇和曲妥珠單抗輔助化療的一項Ⅱ期研究(APT)在2013年聖安東尼奧乳腺癌會議上帶來了大家期待已久的結果。這是一項關於每周應用紫杉醇和曲妥珠單抗(為期12周)來降低癌症複發風險的多中心、無對照的試驗。盡管隻是單臂設計，但仍不失其重要性，因為許多臨床醫生都不喜歡對Ⅰ期的HER2陽性的乳腺癌患者使用化療。在這項研究入組的人群中，10%為T1a患者，73%為T1b和T1c的患者，56%為組織學Ⅲ級低分級患者。結果顯示，3年DFS率為98.7%。本研究的局限性在於單組非隨機設計，此外2/3為激素受體(HR)陽性，而這可能與晚期複發相關，因此需要更長時間的隨訪數據。
目前一項正在進行的ATEMPT研究(TBCRC033)是一項針對小病灶HER2陽性乳腺癌輔助治療的設計，探討T-DM1對比每周應用紫杉醇和曲妥珠單抗的臨床療效。對於小病灶HER2陽性乳腺癌，臨床醫生總在嚐試找出化療的最小劑量，以最小的毒性取得同等的治療效果。在個體化醫療發展的今天，對這一部分患者的臨床診治引起了更多的關注：細胞毒藥物用或不用?能否免除蒽環類藥物的使用?縮短曲妥珠單抗給藥時間為6個月給藥是否可以?一些大型的臨床研究(PERSEPHONE研究等)正在進行當中，會給我們提供更多的解答。
