LARC的治療現狀、存在問題及臨床對策
業界一般把TNM分期為Ⅱ/Ⅲ期(即T3以上或N??，M0)的直腸癌統稱為“局部進展期直腸癌(LARC)”。由於直腸與盆腔結構、髒器的間隙太小，部分直腸無漿膜包裹以及因技術難度而難以獲得較寬的手術切緣，LARC的術後局部複發率較高，而這是除遠處轉移外製約直腸癌療效的一個主要因素。直腸癌術後局部複發受多種因素影響，其核心是直腸係膜筋膜(MRF)狀態和手術切緣[包括環周切緣(CRM)和遠切緣]，而MRF受侵與否是手術能否取得CRM的關鍵。一方麵，LARC的特點使MRF受侵的危險度顯著升高，從而導致CRM或遠切緣陽性的幾率增加;另一方麵，不當的外科技術、不合適的手術適應證或手術時機，也可直接導致陽性切緣，增加局部複發風險(圖)。除了倡導標準的全直腸係膜切除(TME)手術原則來最大限度地保證CRM陰性外，對於LARC，最重要的是通過術前新輔助治療來降低分期，提高CRM陰性率，從而降低局部複發。
LARC的標準治療是術前新輔助放療(RT)或同步放化療(CRT)，隨後行TME並配合術後輔助化療。目前全球各大專業機構/指南包括美國國立綜合癌症網絡(NCCN)、歐洲腫瘤內科學會(ESMO)指南以及我國《結直腸癌診治規範》，均推薦Ⅱ/Ⅲ期直腸癌進行術前新輔助放化療。在CRT中，與RT同步的標準化療是持續靜脈輸注5-氟尿嘧啶(5-FU)或口服卡培他濱，化療主要是用作RT的增敏劑。
當前LARC治療仍存在一些問題。①顯著降低局部複發的同時，未能改善長期生存。因此，業界一直尋求在術前RT/CRT中增加治療手段或藥物。研究最多的方向，一是在CRT中增加與RT同步的化療強度;二是增加圍手術期的全身化療強度。②鑒於RT的毒性，尤其是遠期毒性，能否在LARC的治療中以全身化療來替代RT?③若術前新輔助治療讓腫瘤達到完全緩解(CR)，尤其對於低位直腸癌患者，無需手術的“觀察等待”策略是否可行?
奧沙利鉑能否提高LARC的療效?
為提高5-FU/RT或卡培他濱/RT的新輔助治療療效，很多研究探索了在CRT中加入奧沙利鉑的價值。縱觀全球最著名的5項研究(表)，目前僅德國AIO-04研究達到主要終點，其他均為陰性結果;而幾乎所有研究均觀察到，加入奧沙利鉑後治療相關的3/4度毒性顯著增加，僅AIO-04毒性增加不顯著。
表 奧沙利鉑在直腸癌術前CRT中的主要臨床研究
以上研究給我們的啟示之一，即奧沙利鉑的使用方法或為關鍵因素。5項研究中，奧沙利鉑的用法分兩類：術前CRT和術後輔助化療均使用奧沙利鉑(PETACC-6、AIO-04)，以及僅在術前CRT使用奧沙利鉑(其他3項研究)。由於與RT同步增敏(RT約23~25次，每周5次)，故一般采用的奧沙利鉑用法是50mg/m2，每周1次，共5次。除AIO-04外，其他4項均采用此法;而在AIO-04研究，奧沙利鉑僅使用4次(第3周未使用)。正如研究者在討論中提到的，也許正是這次奧沙利鉑的刪除，使AIO-04研究的患者在CRT中得到足夠長的無奧沙利鉑間隔期，減少了3/4度的治療相關毒性，提高了治療依從性，術後含奧沙利鉑輔助化療的完成率高達82%;而在設計類似的PETACC-6研究中，CRT同步的化療及術後輔助化療采用奧沙利鉑聯合卡培他濱，且CRT中奧沙利鉑為每周使用，一來增加了治療相關毒性，二來僅66%的患者接受術後輔助化療且完成率為57%。
LARC患者接受CRT後使用奧沙利鉑作為輔助化療的價值已經得到證實，韓國的Ⅱ期臨床研究ADORE顯示，在接受FU為基礎的CRT後，ypⅡ/Ⅲ期患者FOLFOX方案[奧沙利鉑、5-FU、四氫葉酸(LV)]術後輔助化療的3年DFS率顯著延長(對比5-FU/LV，71.6%對62.9%)。
因此，LARC圍手術期治療中，奧沙利鉑的成功也許離不開兩個因素――盡量減少治療毒性和增加術後輔助化療的依從性，這就對奧沙利鉑的配伍和用法提出一些細節上的考量。由於代謝酶的人種差異，卡培他濱在西方人群中的毒性一直被認為較東方人群大，這也許是PETACC-6研究中毒性增加、依從性降低的不可忽視的原因。筆者單位采用卡培他濱聯合奧沙利鉑與RT同步，奧沙利鉑用量為130mg/m2，僅用2次(第1、3周)，患者在治療過程中無奧沙利鉑的間隔期長達20天，盡管單次劑量增加，但並沒有觀察到西方研究中如此高的3/4度毒性。
對於術前CRT中應不應該使用奧沙利鉑，業界目前的共識是不常規推薦，而AIO-04帶來了有爭議的結果。可以肯定的是，在CRT和根治性切除術後可考慮使用奧沙利鉑進行輔助化療，以進一步提高患者的生存時間。
CRT後的pCR意味著什麼?
pCR是近期療效判斷指標，業界曾期望借此來間接預測LR、DFS乃至OS;一般認為達到pCR的患者，療效更好，上述指標都應更優。如何提高pCR率?最重要的手段是增加術前治療強度，例如單純RT或化療都能帶來一定比例pCR，但CRT能獲得最高的pCR率，更高的pCR率可轉化為生存優勢，是合理的。另一增加新輔助治療尤其是CRT後pCR的方式是延長至手術的等候時間，這在短程RT和CRT後均有證據支持，但通過延遲手術來提高的pCR能否轉化為長期生存優勢，理論上很難解釋。
7月15日發表於《柳葉刀?腫瘤學》(LancetOncol)的美國/加拿大研究通過增加術前治療強度和延長至手術的等候時間，來探討pCR的改變，這正是今年業界首次提出的“全程新輔助治療(totalneoadjuvanttherapy)”概念。研究表明，在CRT後增加FOLFOX全身化療並延遲手術，可顯著提高pCR率達1倍。由於該研究尚無長期隨訪結果，我們無法得知pCR提高能否最終轉化為生存獲益，若從目前LARC治療的熱點領域來看待CRT後的pCR，其啟示在於，能否讓更多的患者進入“觀察等待”的治療策略而免於手術之苦?
隨著術前治療方法及影像技術進步，一些學者認為術前CRT後臨床完全緩解(cCR)的患者，尤其是對那些手術可能導致肛門括約肌功能喪失者，可不必行手術治療而采取“觀察等待”;但既往的治療模式存在兩個問題：①評估cCR的時間較短，一般是CRT後6~8周(即常規模式中推薦的手術時間點);②cCR率偏低，因為術後pCR率一般在15%~20%，而隻有pCR的患者才有可能是cCR。該研究采用全程新輔助治療，顯著提高pCR，借此推斷，也顯著提高了cCR的比例。對於有意向接受“觀察等待”或對手術尚有顧慮的患者，可考慮采用全程新輔助治療，待治療結束後再行評估，也許能更科學地界定適合“觀察等待”的群體。
全程新輔助治療的另一個好處是，術前全身化療的依從性要遠遠優於術後輔助化療，因此，能最大限度地完成有效治療，借鑒AIO-04和PETACC-6的經驗，這對長期生存也可能帶來潛在好處。
