胰腺癌是全球公認的“癌症之王”，近幾年，我國胰腺癌發病率呈快速上升趨勢，2015年腫瘤登記年報顯示，胰腺癌發病率和死亡率分別達到5.96/10萬和5.40/10萬，其中城市胰腺癌發病率高且呈顯著增長趨勢，如上海的胰腺癌發病率從1963年到2008年增長了近10倍。目前，我國開展胰腺癌治療的醫療機構非常多，但醫療水平差異大，治療尚不規範。為提高胰腺癌診療的規範化程度，遵循循證醫學證據合理開展臨床綜合診療，2014年中國臨床腫瘤學會(CSCO)胰腺癌專家委員會製訂了《胰腺癌綜合診治中國專家共識(2014版)》(以下簡稱“共識”)，中華醫學會外科學分會胰腺外科學組也修訂了《胰腺癌診治指南(2014)》(以下簡稱“指南”)。6月13日在上海召開了胰腺癌多學科診治研討會，來自國內胰腺癌領域內、外科的多位專家共聚一堂，解讀梳理了指南、共識中的診療策略。現整理會議精華內容，以餮廣大讀者。
手術治療在胰腺癌治療中的地位
隨著手術技術的進步，胰腺癌的手術切除率及圍手術期安全性較前有較大提高。但胰腺癌患者總體5年生存率仍不到5%，術後局部複發率高達80%，胰腺癌的外科治療仍麵臨很大的挑戰。
胰腺癌治療理念逐步由“手術為先”向“多學科綜合治療(MDT)”模式轉變。胰腺癌治療策略的演變從單純手術到加入化療、放療等手段，到現階段的全身綜合治療。對於胰腺癌的不同疾病階段，手術的目的是有很大區別的，對早期胰腺癌來說，手術仍是唯一的根治手段；對局部晚期胰腺癌來說，手術是綜合治療的一部分;而對晚期胰腺癌，手術可能是支持治療的一部分。
對於可切除的胰腺癌來說，手術以獲得R0切除為目的。但大量文獻報道R0切除與R1切除術後複發率和預後無顯著性差異，使得切緣判斷標準成為研究熱點。一項發表於《組織病理學》雜誌的研究對R0/R1切除的分界問題進行了探究。結果顯示，腫瘤距切緣<1mm與R1切除患者生存期無差異(P=0.102);R0切除患者生存期明顯長於腫瘤距切緣<1mm患者(P=0.013)。提示應將腫瘤距切緣<1mm定義為R1切除。
發表於《外科學年鑒》的一項研究顯示，因無標準化病理流程，2002~2004年188例胰頭癌患者中R1切除率為14%，而有了標準化病理流程及上述“1mm”切緣判定原則，2005~2006年111例胰頭癌患者中R1切除率高達76%。可見，大多數R0胰腺癌手術事實上為R1切除。因此指南建議，外科手術以R0切除為目標，因術前及術中不確定因素影響，可以R1或R2結束手術，而主動性姑息性切除(R2)不宜提倡。
從共識推薦看胰腺癌輔助治療的可選方案
圖1 胰腺癌術後輔助化療的發展
為了延長患者的總生存，70%以上的可切除胰腺癌術後有必要進行輔助治療，治療模式主要以輔助放化療和輔助化療為主。早在1985年研究者們就開始嚐試輔助放化療模式，但是隨著GITSG研究、EORTC研究、ESPAC1研究的相繼報道，輔助放化療治療胰腺癌始終存在很大爭議。
自1996年吉西他濱成為晚期胰腺癌標準治療後，吉西他濱也開始嚐試應用於胰腺癌輔助化療。2008年CONKO-001研究結果表明，吉西他濱輔助化療組較單純手術組的5年生存率顯著提高13%(P<0.001)。因此，吉西他濱成為胰腺癌輔助化療的標準治療方案。此後，隨著新的抗腫瘤藥的出現，隻有厄洛替尼獲得了胰腺癌輔助化療的入場券。厄洛替尼的輔助化療研究(CONKO-005研究)在2015年美國臨床腫瘤學會(ASCO)年會上公布了結果，表明與吉西他濱單藥輔助化療相比，吉西他濱聯合厄洛替尼的無病生存期(DFS)並無差異(P=0.291)，以失敗而告終。目前，隻有2013年ASCO發表的來自亞洲日本的Ⅲ期隨機對照臨床研究JASPAC01研究顯示，與吉西他濱單藥相比，S-1單藥可顯著降低死亡風險46%[風險比(HR)為0.54，非劣效檢驗P<0.0001，log-rank檢驗P<0.0001]，即S-1不但非劣於甚至優效於吉西他濱，是近年來唯一獲得陽性結果的胰腺癌輔助化療單藥。因此，同年S-1被寫入《日本胰腺癌診療指南》中，作為輔助治療的首選。共識製定專家參考了該指南，將S-1與吉西他濱同時列為可切除胰腺癌術後輔助化療的首選標準方案(GradeA)。
共識中晚期胰腺癌推薦方案的發展曆程
圖2 不可切除局部晚期或轉移性胰腺癌的治療曆程
上世紀90年代起，傳統5-氟尿嘧啶(5-FU)是胰腺癌治療基礎用藥。到1997年，北美一項多中心Ⅲ期臨床研究顯示，與5-FU相比，吉西他濱臨床獲益率顯著改善(23.8%vs4.8%，P=0.025)，開啟了晚期胰腺癌吉西他濱的治療時代。吉西他濱單藥作為晚期胰腺癌治療的首選藥物已是共識，但其療效並未讓人滿意。大量研究表明，吉西他濱單藥治療胰腺癌的有效率在4.4%~17.3%，中位生存期6個月左右。隨著新藥的不斷研發，如伊立替康、奧沙利鉑、紫杉醇、卡培他濱等藥物的出現，紛紛與吉西他濱聯合，卻全軍覆沒。隨著腫瘤治療進入靶向時代，靶向藥物陸續登場，如西妥昔單抗、貝伐珠單抗、厄洛替尼等，隻有厄洛替尼以0.3個月的微弱優勢獲得陽性結果，但臨床獲益非常有限。直到近幾年藥物傳遞係統的改進，如白蛋白結合納米技術、脂質體靶向給藥係統技術等應用於臨床，給胰腺癌帶來了新的生機。2013年《新英格蘭雜誌》(NEJM)發表了一項轉移性胰腺癌的Ⅲ期MPACT研究。結果顯示，與吉西他濱單藥相比，白蛋白紫杉醇聯合吉西他濱顯著降低死亡風險(HR=0.72，P<0.001)，終結了吉西他濱聯合方案較單藥無生存獲益的時代。
由此可見，有效的吉西他濱聯合方案非常有限，那麼非吉西他濱方案是否能改善胰腺癌的預後?2013年《臨床腫瘤學雜誌》(JCO)發表的Ⅲ期PRODIGE4/ACCORD11研究結果顯示，與吉西他濱單藥相比，非吉西他濱方案FOLFIRINOX(奧沙利鉑+伊立替康+LV+5-FU)的生存期顯著改善，達11.1個月(HR=0.57，P<0.001)，引起胰腺癌領域不小的轟動。但由於該方案的操作複雜，且3/4級不良反應發生率高，給臨床管理提出更高的要求，共識建議篩選體能狀態好的患者使用。
2013年發表在《臨床腫瘤學雜誌》(JCO)的日本和中國台灣進行的Ⅲ期隨機對照臨床試驗GEST研究，比較了在改善患者生存方麵，S-1單藥相比吉西他濱單藥的非劣效性及吉西他濱聯合S-1方案相比吉西他濱單藥的優效性。結果顯示，OS方麵，S-1單藥的療效不劣於吉西他濱單藥(HR=0.96，非劣效性檢驗P<0.001)，S-1成為首個經Ⅲ期研究證實的OS非劣效於吉西他濱的化療單藥。S-1作為口服氟尿嘧啶類藥物，因其獨特的作用機製，含DPD酶抑製劑吉美嘧啶，強效抑製腫瘤內DPD酶對5-FU的降解作用，以提高抗腫瘤活性，有大樣本人群研究表明，胰腺癌屬於DPD高表達癌腫，因此，S-1療效優於傳統5-FU。
基於以上多項研究，2014年中國專家共識將吉西他濱+紫杉醇(白蛋白結合型)、FOLFIRINOX方案、吉西他濱單藥、GS方案(吉西他濱+S-1)、S-1單藥、吉西他濱+厄洛替尼作為晚期胰腺癌的一線首選(GradeA)。
■小結
近5年，胰腺癌進展迅猛，與新藥物的研發、新醫療技術的應用以及對於疾病的新認知是分不開的。總的來說，共識和指南將近幾年來國際上重大的Ⅲ期臨床試驗數據做了整理分析與總結概括，結合我們的國情，修正形成更適合中國的治療模式，同時也是與國際接軌的重要紐帶。倡導多學科綜合治療模式，根據循證依據選擇規範化治理方案使患者能夠獲得最佳的治療，從而為患者帶來更多生存獲益!
