局部晚期非小細胞肺癌(LANSCLC)是指已伴有縱隔淋巴結或鎖骨上淋巴結(N2～3)轉移、侵犯肺尖部和縱隔重要結構(T4)，用現有檢查方法未發現遠處轉移的NSCLC，具高度異質性。此次歐洲腫瘤內科學會(ESMO)共識強調其治療需要在較大的醫學中心進行，治療策略必須由高水平多學科團隊共同討論製定，包括呼吸科、胸部腫瘤內科、胸外科、放療科。除少數偶然性LANSCLC(即術前未發現而在術後病理檢查中發現)，多數患者在診斷時經影像學評估示明顯外侵。本共識認為多學科診療組應在治療前對患者進行準確評估，根據其可切除性劃分為：可切除、潛在可切除及不可切除。本文對放療部分進行解讀。
偶然性N2的ⅢA期NSCLC放療
偶然性ⅢA期NSCLC是術前臨床分期為Ⅰ、Ⅱ期，但術後病理發現有縱隔淋巴結轉移的病例。
對監測、流行病學與最終結果(SEER)數據庫的回顧性分析顯示，對N2患者的術後輔助放療(PORT)可改善生存。ANITA研究亞組分析也發現PORT在N2患者中有生存益處。我院2011年發表的回顧性研究包括了2003-2005年221例手術完全切除的ⅢA(N2)期NSCLC患者，其中96例接受術後放療(41例采用適形放療)。結果術後放療顯著改善總生存(OS)和無病生存(DFS)，同時顯著提高局部區域無複發生存率和無遠處轉移生存率。單因素、多因素分析都證實術後放療是改善患者預後的顯著相關因素。
因缺乏前瞻性隨機對照研究數據，術後放療在ⅢA(N2)期中的作用目前尚存爭議。但ESMO共識認為若患者有高危局部複發風險，應選擇術後放療，但應在術後化療後進行。中國肺癌專家共識也建議對複發高危者，包括縱隔淋巴結陽性且清掃不合標準(非係統性縱隔淋巴結清掃)、淋巴結包膜外侵犯、多站N2轉移或腫瘤距支氣管切緣<2cm者行術後放療。為進一步明確術後放療對可切除ⅢA(N2)期NSCLC的價值，分析和尋找可能從術後放療中獲益的因素，大型Ⅲ期隨機對照研究LungART及我院牽頭的多中心Ⅲ期隨機對照研究正在進行中，我們拭目以待。
對於切緣陽性者，ESMO共識推薦進行多學科討論是否可行術後輔助放療或放化療，但因證據有限，目前無明確的建議。
潛在可切除的ⅢA期(N2)NSCLC放療
ESMO共識認為，術前診斷為ⅢA期(N2)NSCLC：有多種綜合治療策略可選，包括誘導化療聯合手術、新輔助放化療聯合手術及根治性放化療(ⅠA級);如術前給予了單純誘導化療，則術後放療可僅在局部複發高危病例中選擇(Ⅳ，C級)。多項隨機研究對比了根治性同步放化療、新輔助放化療聯合手術、新輔助化療聯合手術等治療方案，結果顯示這些方案生存結果相近。因而ESMO共識無法給出最佳推薦方案，但共識認為相較治療方案選擇，多學科團隊專業化水平更重要。
此外對於潛在可手術肺上溝瘤和選擇性ⅢB期NSCLC：對前者建議新輔助同步放化療聯合手術(ⅢA級);而該方案在選擇性潛在可切除的T3、T4中央型NSCLC中為ⅢB級推薦;手術應在放療後4周內進行(ⅢB級)。盡管缺乏隨機對照研究，但因肺上溝瘤少見，基於SWOG9416Ⅱ期臨床研究結果，共識仍推薦新輔助同步放化療聯合手術。相較可切除Ⅲ期NSCLC，放療在潛在可切除者中地位更重要。多項Ⅱ期研究顯示新輔助同步放化療在選擇性T3N2或T4N0～1期中降期作用及長期生存結果。德國ESPATüⅢ期研究顯示，對ⅢA期和選擇性ⅢB期NSCLC，誘導化療+同步放化療+手術對比誘導化療+同步放化療後同步加量方案的5年生存率分別為44.2%和40.6%。因此共識推薦潛在可切除者應接受術前同步放化療後手術。
不可切除的ⅢA期和ⅢB期NSCLC放療
這類包括因腫瘤大或淋巴結轉移廣泛不可切除的ⅢA期和不可切除的T4或N3的ⅢB期。法國一項薈萃分析(6項隨機對照研究，1205例)顯示，同步放化療改善無進展生存(PFS)及OS，減少局部區域進展但未減少遠處轉移;3～4級急性食管炎發生率從4%增加到18%。
對於不能接受同步放化療的患者，ESMO共識推薦序貫化放療作為替代方案(ⅠA級)，即誘導化療聯合根治放療。CALGB8433研究發現，序貫化放療與單純放療的5年生存率為17%和6%。基於多項隨機對照研究和多項薈萃分析的結果，ESMO共識認為加速分割放療可改善生存。但筆者認為，因治療實施的繁瑣性和相對同步放化療更多急性毒性反應(食管)，(連續)加速超分割的臨床應用受到限製。
預防性腦照射(PCI)
ESMO共識指出，PCI在Ⅲ期NSCLC中的作用仍未確定(ⅡA級)。由於RTOG0214研究顯示PCI未能改善Ⅲ期NSCLC生存，共識並未對這類患者是否應接受PCI提出傾向性的建議。
不過，雖然RTOG0214因入組緩慢提前關閉，其結果仍顯示PCI能降低局部晚期NSCLC的腦轉移發生率。
另外，美國退伍軍人肺癌組織(VALG)的一項隨機臨床研究結果也顯示，PCI明顯降低了局部晚期NSCLC患者的腦轉移發生率(6%對13%，P=0.038)。
為了分析和尋找可能從PCI中獲益的因素，多項研究試圖篩選出腦轉移的高危人群：年輕女性、腺癌、縱隔淋巴結>2cm、TGF-β信號傳導途徑和mTOR信號傳導途徑等可能與腦轉移相關。關於PCI在NSCLC中作用的臨床研究仍在進行中。
Ⅲ期NSCLC放化療的最佳方案
同步放化療中的劑量分割方案
ESMO共識指出，同步放化療中放療劑量推薦為60～66Gy/30~33次(ⅠA級)，總治療時間不應超7周(ⅢB級)，加速放療等“生物學強化”方案並不作為標準推薦(ⅢB級)。
基於RTOG0617研究，共識認為標準劑量放療(60Gy)比高劑量放療(74Gy)更安全有效，更大劑量可能並不會帶來更好預後。但關於RTOG0617結果存在著激烈的爭論，既往多項研究顯示增加放療劑量可顯著提高LANSCLC的局部控製率，並有望延長OS期。
還有研究者對LANSCLC的放療劑量效應進行了綜述，認為增大放療劑量對腫瘤控製顯然有用，但腫瘤敏感性和治療毒性影響了大劑量放療的獲益。因而有專家認為有關LANSCLC同步放化療提高放療劑量能否提高療效的爭議關鍵在於如何個體化實施才能帶來臨床獲益。
目前進行中的RTOG1106/ACRIN6697前瞻性研究將不可切除Ⅲ期NSCLC隨機分為常規放療組與個體化劑量爬坡/加速放療研究組，根據治療過程中正電子發射體層攝影(PET)影像對殘留病灶行加量放療，局部加量至劑量-體積限製允許的最高限值，其結果值得期待，有望成為通過提高劑量改善療效的合理模式。
序貫放化療中的劑量分割方案
ⅠA級證據推薦加速放療，可取得較好預後;推薦方案為66Gy/24次(ⅡC級)，尤其適用於同步放化療不能耐受者。多項Ⅲ期臨床研究顯示加速超分割放療(CHART)提高了NSCLC的局部控製率和生存率，但也增加急性放射損傷。目前這一方案主要在歐洲應用。既往低分割放療主要用於姑息性治療，近期一項綜述顯示根治性低分割放療可有效改善LANSCLC預後，但有待大規模前瞻性Ⅲ期研究的證實。
術前放療劑量
共識認為，術前放(化)療方案的放療標準劑量推薦為40~50Gy，可采用常規分割或加速分割模式(ⅠB級)。有Ⅱ期研究嚐試將術前放療劑量提高到60～63Gy。但大劑量相應的副作用也明顯增加，因而目前僅建議在有條件的醫院開展臨床研究。
選擇性縱隔淋巴結預防照射(ENI)
共識認為，不推薦選擇性縱隔淋巴結預防照射(非受累縱隔淋巴結預防性照射)(ⅠB級)。
共識指出，在現代診斷技術和化療的應用下，已不再建議給予ENI。隨機臨床研究證明，不行預防照射並未影響療效，隻對陽性病灶進行照射有助於提高照射劑量，降低毒性，進而改善遠期生存率。共識建議，僅在有PET-CT等評估局部區域淋巴結外侵時進行選擇性縱隔淋巴結照射。
聯合化療最佳方案
共識認為，LANSCLC同步放化療的最佳化療方案仍為順鉑為基礎的方案(ⅠA級)，推薦為EP方案(依托泊苷+順鉑)或順鉑+長春花堿，2～4個周期(ⅠA級)，目前尚無支持誘導或鞏固化療的證據。
雖然目前在美國，對NSCLC的同步放化療PC方案(紫杉醇+卡鉑)較為常用，但臨床研究結果仍存在爭議。順鉑證實具有放療增敏作用，但卡鉑目前無證據顯示相應的作用(ⅠA級)。
另外CALGB39801等研究顯示，PC每周治療方案的整體強度要弱於3周化療方案。我院首次開展了在局部晚期NSCLC同步放化療中，對比EP與PC方案的多中心隨機對照研究。Ⅱ期結果顯示，PC每周方案的PFS並不優於經典EP方案，且OS較EP方案低。近期待發表的Ⅲ期結果顯示EP方案顯著優於PC方案。
對於不能耐受順鉑為主同步化療方案的病例，共識認為PC每周方案是較好的替代，但推薦含鉑雙藥方案進行誘導/鞏固化療。
