Ⅲ期非小細胞肺癌(NSCLC)，也被稱作局部進展期NSCLC，介於手術為主的早期(Ⅰ～Ⅱ期)和係統化療、靶向治療為主的晚期(Ⅳ期)肺癌之間，其治療模式或許是肺癌領域最具爭論的話題。近日，歐洲腫瘤內科學會(ESMO)公布的局部晚期(Ⅲ期)NSCLC共識中的一些建議與美國指南不盡相同。這為我們理解現有證據和缺陷、體會國際頂級專家的思路提供了難得的機會，同時也可以幫助我們結合我國的現實情況，作出更好的臨床決策。
ⅢA-N2再分類及不同指南推薦
ⅢA-N2再分類標準
從治療角度看，Ⅲ期肺癌是一個過於龐雜的“大紙簍”，不是所有的Ⅲ期NSCLC都可能從治愈性切除中獲益，至少對側縱隔淋巴結轉移N3是公認的手術禁忌證。對於手術地位的爭論，僅限於術前確診的ⅢA-N2期。然而，即使是簡單的ⅢA-N2期，其概念也仍然太過寬泛，需要把ⅢA-N2再分類。
N2再分類沒有統一標準。美國國立綜合癌症網絡(NCCN)、美國胸科醫師學院(ACCP)與ESMO共識的劃分標準就有所不同。具體見下表。
表 NCCN、ACCP、ESMO的ⅢA-N2劃分標準
ⅢA-N2的治療建議及證據來源
雖然不同指南或共識的具體標準不同，但總體上建議類似：對於巨塊(直徑>3cm，NCCN指南;未給明確定義，ESMO共識)、多站(NCCN指南和ESMO共識)或呈融合浸潤狀態(ACCP指南)的N2淋巴結轉移，手術不作為主要治療手段。其依據是有諸多不足和爭議的歐洲癌症研究與治療組織(EORTC)08941研究，其主要結論是無法完整切除的N2期NSCLC經過新輔助化療後仍難以完全切除(完全切除率僅有50%)，手術效果甚至不能比單純放療更有優勢。
對於技術上可切除(ESMO共識)、淋巴結孤立非融合(ACCP指南)、單站非巨塊(NCCN指南)的患者，各種指南的證據來源是北美的組間(INT)0139研究。這項隨機對照研究比較了足量同步放化療與新輔助同步放化療再手術的差異。主要結果是兩組的總生存(OS)沒有顯著差異，但在無進展生存(PFS)方麵手術組優於放化療組，局部複發也少，而且接受了肺葉切除的患者比各項指標匹配的同步放化療患者有生存優勢。不過，手術組的主要問題是高達8%的手術死亡率，高於文獻中的平均數字，特別是超過1/4的右全肺切除死亡更是超出了常規預期。
簡單看OS數值，在這項研究的總體患者群體中，手術沒有優於也沒有劣於同步放化療。但是，過高的手術死亡率可能掩蓋了手術實際具有的生存優勢和更好的局部控製率。換句話說，手術的價值，在選對患者的基礎上，還需要有經驗團隊的手術安全保證。
就此，此次的ESMO共識專門提到了預期的手術死亡中，“肺葉切除和全肺切除不應超過2%～3%和3%～5%”。
手術原則
為了保證手術安全，ESMO共識給出了手術原則：治療前，必須由相關經驗豐富的多學科團隊討論來決定總體治療原則;其次，如果手術目標是完全切除，最好是通過肺葉切除或袖式切除完成;如果必須進行全肺切除，應由經驗豐富的團隊在大中心完成;同時，要保證手術安全性，以降低圍手術期死亡率。
而至於具體的治療方式，ESMO共識則非常之“狡猾”，明確寫道――“仍無推薦”。
我們能從國際指南中學到什麼?
我們看到的
首先，不是所有的ⅢA患者都可能從手術中獲益，至少多站、巨塊、融合多N2轉移患者不行。
其次，具體治療方式應由包含外科、腫瘤內科和放療科醫生在內的多學科團隊討論決定。
再其次，可能手術患者的治療決策應該考慮到患者及家屬的要求，手術和放療作為局部控製手段時的困難(如不完全切除可能、手術風險、大放射野等導致放療劑量或風險等因素)及團隊等經驗。
最後，如果考慮手術，必須減少圍手術期死亡。
反思
看完國際指南再來說說自己的情況。首先須強調的是，所有前述的指南都建立在詳細和充分縱隔淋巴結分期檢查基礎上。對此，ESMO共識以充分篇幅討論了完善分期的具體手段，包括正電子發射體層攝影(PET)或PET/CT，對於可疑陽性的縱隔淋巴結須經氣管或食管超聲引導下細針穿刺活檢，對於PET未顯示高代謝但N2陽性可能性大(如腫瘤最大徑>3cm、中央型腫瘤、N1組轉移或CT顯示的淋巴結短徑>1cm等)者，也建議穿刺活檢;且如果臨床影像學高度懷疑N2陽性但穿刺活檢陰性，指南要求外科切除活檢以排除假陰性。這個要求不可謂不高。
就國內而言，擁有PET設備的單位多是大中心，費用和普及度等問題使得大多數進展期肺癌患者沒有接受PET檢查;更糟糕的是，常規開展超聲支氣管鏡(EBUS)和超聲內鏡(EUS)的單位也不多，“過時的”縱隔鏡開展更少，使得即便CT或PET提示存在縱隔淋巴結轉移的患者仍無法得到病理學驗證。至於ESMO共識中提到的PET陰性但N2陽性可能性大的患者也進行縱隔淋巴結活檢的要求，就更難達到了。
其次，對於術前經過前述的嚴格縱隔淋巴結分期明確的N2患者，所有國際指南對於直接手術都持明確的否定態度。國內流行的所謂單站或者左肺上葉癌的5、6組轉移可以直接手術，不是國外主流接受的觀點。歐洲和美國的指南對於具體手術價值有措辭上的差別，新輔助治療的最佳模式也沒有定論，但手術必須在新輔助治療後進行這一點上，是一致的。
反觀國內，由於有效縱隔分期手段的缺乏、多學科團隊製度不普及、患者流動性大、家屬急於切除腫瘤等因素，有相當多的N2甚至N3患者直接接受了手術切除。
這一現象在部分地區較突出。根據我院主導的衛生計生委全國NSCLC術後隨訪數據庫統計的11省市地區級或省級醫院胸外科數據，2013年胸外科手術患者術後N2比例為22.3%。降低NSCLC手術患者N2期比例也將是衛生計生委肺癌診療質控的重要內容。
正如我們在本文開頭處所言，ⅢA-N2患者的治療也許是爭議最大的話題。共識指出不同的N2類型需要區分對待，但莫說是治療模式沒有共識，連再分類的標準都沒有統一。
ⅢA-N2期NSCLC治療中與外科手術有關的另一個話題是術前(新輔助/誘導)治療是否會增加手術風險，特別是支氣管胸膜瘺等嚴重並發症的可能性。
這裏可以引用發表在2014年5月刊《柳葉刀》(Lancet)雜誌的一篇NSCLC術前化療的薈萃分析(各分期，不隻是Ⅲ期)，顯示術前化療沒有增加手術並發症風險。
這個結論適用於中國人嗎?我們相信適用。
我院自2010年開始進行ⅢA-N2期新輔助同步放化療的臨床研究(國際臨床研究注冊號為NCT01771289)，迄今完成的二十餘例同步放化療後手術，沒有嚴重並發症的發生。
最後，引用2010年NCCN向會員機構發放的關於N2患者治療方案的投票調查作為本文的結尾。業界的“民意”既代表了專家們對於證據的理解，也某種程度上可以作為“狡猾”的指南的補充。
·對於單站N2淋巴結轉移且直徑小於3cm者可考慮手術切除(90.5%)。
·對於多站N2淋巴結轉移，隻要直徑均不大於3cm者均可考慮手術切除(47.6%)。
·術前應行EBUS(+/-EUS)進行縱隔淋巴結評估(80%)。
·新輔助治療後應采用病理方法再評估縱隔淋巴結，用以最終決定是否進行手術(40.5%)。
·當患者術前評估顯示有可能需要進行全肺切除時考慮采用新輔助聯合手術的方法(54.8%)。
