由中國女醫師協會臨床腫瘤學專業委員會、中國抗癌協會乳腺癌專業委員會製定的《中國進展期乳腺癌共識指南（CABC 2015)》於2015年5月13日發表在《癌症進展》雜誌上。

進展期乳腺癌的基本治療原則

　　4.1 治療時應該考慮的因素

　　包括：HR 和HER2 狀態、既往治療及其不良反應、無病生存時間或無進展生存時間、腫瘤負荷（即轉移的部位及數目）、年齡、體能狀態、伴隨疾病和患者意願，尤其要考慮患者對化療的接受程度等人文關懷方麵的理念。

　　4.2 轉移灶的活檢和病理

　　原發灶和轉移灶生物標誌物不一致時，應該根據哪個生物標誌物結果進行治療決策目前尚不確定。因為臨床試驗難以評價這種情況，所以專家組推薦：在原發灶和轉移灶中至少有一個病灶陽性，就可依據這個陽性結果選擇內分泌治療和（或）抗HER2 的治療[25-26]。但也有專家認為，如果原發灶和轉移灶生物標誌物不一致，對一線治療的決策而言，轉移灶測得的生物標誌物可能更重要。

　　4.3 內分泌治療選擇時應考慮其是否絕經

　　雖然目前乳腺癌臨床試驗對絕經的定義各異，但絕經通常是指月經永久性終止，也被用於描述乳腺癌治療過程中卵巢合成雌激素的持續性減少。關於絕經，NCCN 指南[11]有幾條明確的定義：①雙側卵巢切除術後；②年齡≥60 歲；③年齡＜60歲，停經≥12 個月，沒有接受化療、他莫昔芬、托瑞米芬或抑製卵巢功能的治療，且卵泡刺激素及雌二醇水平在絕經後的範圍內；④年齡＜60 歲，正在服他莫昔芬或托瑞米芬，卵泡刺激素及雌二醇水平應在絕經後範圍內；⑤正在接受LH-RH 激動劑或拮抗劑治療的患者，無法判定其是否絕經；⑥正在接受輔助化療的絕經前女性，停經不能作為判斷絕經的依據，因為盡管患者在化療後會停止排卵或出現停經，但卵巢功能仍可能正常或仍有恢複的可能。對於化療引起停經的女性，如果考慮以芳香化酶抑製劑作為內分泌治療，則需要進行卵巢切除或連續多次監測卵泡刺激素和（或）雌二醇水平，以確保患者處於絕經後狀態。化療導致的閉經不是真正意義上的絕經，芳香化酶抑製劑的應用也要慎重，尤其是對年輕患者，因為年輕患者化療後月經恢複的可能性要高於年齡大的患者[32]。

　　醫生需根據是否需要快速控製疾病或者症狀來選擇如何進行治療，同時還應考慮患者的經濟因素、心理因素、目前可采取的治療措施以及患者本人的意願。

　　4.4 患者的年齡不應影響有效治療的實施

　　年齡通常不是影響治療的決定因素。考慮到年齡大的患者對化療的耐受差，其治療方案應以內分泌治療和單藥化療為主，但要避免老年患者的治療不足問題和年輕患者的治療過度治療問題。年輕患者被確診為乳腺癌後，將會麵臨更加複雜的情況，其治療決策要考慮身體情況、器官功能、社會、心理、精神、工作、家庭和兒童看護等因素。

　　4.5 要考慮多種治療模式

　　患者出現單發轉移後，有可能獲得完全緩解並能長期生存，可以考慮接受多種模式的治療。如：單發的肝或肺轉移，可以考慮給予患者手術切除、放療、介入治療等。

　　4.6 初治的Ⅳ期乳腺癌

　　對於初治Ⅳ期乳腺癌患者，切除原發性腫瘤的價值還不確定。但在全身治療有效的前提下，如果乳腺局部病灶可以達到切緣陰性，腋窩淋巴結可以分期，就可以接受手術治療。如果手術能改善患者的生活質量，也可考慮[33-36]。

5 不同類型乳腺癌的治療

5.1 ER陽性/HER2陰性進展期乳腺癌

　　目前認為，激素受體陽性乳腺癌是一種慢性疾病，患者的生存時間長、預後好。大部分這類患者對內分泌治療敏感，治療獲益大，因此，推薦首選內分泌治療。但是，對於存在內髒危象、症狀嚴重、明確存在內分泌治療耐藥的患者，如果其在內分泌治療階段出現疾病進展，可以首選化療，以便快速減輕或緩解臨床症狀，控製腫瘤發展，改善生活質量。

　　也有部分專家認為，即使是激素受體陽性的患者，也可以優先選擇化療，之後序貫內分泌治療以維持治療效果，患者也可能會獲益。所以，辯證地考慮患者的治療獲益並使其經曆更少的不良反應，是臨床選擇治療的基本原則[37-38]。

　　5.1.1 常用的內分泌治療藥物

　　選擇性雌激素受體調節劑：他莫昔芬、托瑞米芬、氟維司群；芳香化酶抑製劑：依西美坦、來曲唑、阿那曲唑；逆轉內分泌耐藥或聯合內分泌治療的靶向藥物：依維莫司、CDK4/6。

　　5.1.2 優先化療還是內分泌治療

　　優先內分泌治療的條件：無病生存時間大於2 年，沒有內髒危象，無症狀或症狀很輕。優先化療的條件：無病生存時間小於1 年，內髒危象，症狀嚴重。介於上述兩者之間的情況選擇個體化治療。通常建議給予患者更少的化療，或者更少的化療周期。

　　5.1.3 選擇內分泌治療的一般狀況

　　如果沒有內分泌耐藥的證據或沒有快速減輕腫瘤負荷的需要，即使患者存在內髒轉移，內分泌治療也是激素受體陽性進展期乳腺癌患者的首選治療。根據治療的反應和患者的情況，可以進行2～3 線的內分泌治療。醫生在為進展期乳腺癌患者選擇內分泌治療的藥物時，一定要考慮患者在輔助內分泌治療階段使用的內分泌藥物的治療時間和耐藥情況[39]。

　　5.1.4 化療聯合內分泌治療

　　目前尚無報道患者可自此類治療中獲得生存益處，因此，專家組不建議內分泌治療和化療的聯合應用。

　　5.1.5 內分泌治療藥物的應用

　　絕經後的患者，一線內分泌治療可以選擇芳香化酶抑製劑（aromatase inhibitor，AI）、氟維司群、他莫昔芬或托瑞米芬。通常會優先選擇芳香化酶抑製劑，存在芳香化酶抑製劑治療禁忌證、曾行芳香化酶抑製劑輔助內分泌治療且無病生存時間短、或因經濟原因不能接受芳香化酶抑製劑治療的患者，可考慮給予他莫昔芬或托瑞米芬[40-42]。

　　氟維司群是雌激素受體拮抗劑，有兩種給藥方式，即每4 周250 mg和每4 周500 mg。大劑量氟維司群能顯著延長患者的mPFS（23.4 個月vs 13.1 個月），且耐受性良好。因此，大劑量氟維司群（每4周500 mg）目前也被推薦用於絕經後患者的一線內分泌治療[43-45]。

　　5.1.6 絕經前患者通常采用他莫昔芬

　　如果患者輔助階段應用過他莫昔芬，也可以考慮卵巢功能完全抑製（包括藥物性卵巢功能抑製），去勢後加用芳香化酶抑製劑[46]。這裏要強調的是：對45 歲以下、未絕經的患者，在給予藥物性卵巢功能抑製加用芳香化酶抑製劑時要慎重，要檢測激素水平（雌二醇和卵泡刺激素）；因為如果卵巢功能不能被完全抑製，該療法的效果不佳。

　　5.1.7 絕經後芳香化酶抑製劑治療進展的患者

　　芳香化酶抑製劑治療後進展的乳腺癌患者，可以根據患者的實際情況，考慮以下幾種治療。①非甾體類芳香化酶抑製劑（來曲唑、阿那曲唑）治療失敗後，依維莫司聯合依西美坦是有效的治療方式；對內分泌治療失敗的患者，依維莫司也可以聯合他莫昔芬、來曲唑和氟維司群[17，47-49]。2012 年7月20 日，美國FDA 基於BOLERO-2 研究[17]的結果批準了依維莫司聯合依西美坦用於非甾體類芳香化酶抑製劑治療失敗的絕經後激素受體陽性、HER2 陰性的晚期乳腺癌患者。使用依維莫司治療應權衡其療效和不良反應。患者接受依維莫司治療的主要不良反應是口腔潰瘍和肺間質纖維化；對於口腔潰瘍在用藥時就要預防，包括口腔淡鹽水漱口，及時治療口腔潰瘍等。總之，應根據具體情況進行個體化治療。②大劑量氟維司群（每4 周500 mg）。③可以換用另一類芳香化酶抑製劑。如非甾體類芳香化酶抑製劑（來曲唑、阿那曲唑）治療失敗後，可以考慮換為甾體類芳香化酶抑製依西美坦治療，反之亦然。④使用他莫昔芬或托瑞米芬。⑤孕激素也可作為一種治療選擇。

　　5.1.8 維持治療

　　進展期乳腺癌患者化療後的內分泌維持治療，在臨床實踐中被廣泛應用，是一個合理的選擇。

　　5.1.9 激素受體陽性和HER2均陽性的患者

　　此類患者可以接受內分泌治療聯合抗HER2 的治療（如曲妥珠單抗、拉帕替尼等）[50-51]。

5.2 HER2陽性進展期乳腺癌

　　靶向治療藥物的特點是高效、低毒、患者的耐受性好，能選擇性地殺死腫瘤細胞，而對正常組織的影響較小。

　　最早被應用於臨床的抗HER2 的靶向治療藥物是曲妥珠單抗。一項轉移性乳腺癌一線治療的Ⅲ期臨床研究顯示，化療聯合曲妥珠單抗與單純化療治療患者的TTP 分別為7.4 個月和4.6 個月（P＜0.001），反應的時間分別為9.1 個月和6.1 個月（P＜0.001），OS 分別為25.1 個月和20.3 個月（P＜0.01）；基於該臨床研究結果，曲妥珠單抗於1998 年被美國FDA 批準用於轉移性乳腺癌的一線治療[52]。另一篇文獻報道曲妥珠單抗治療者的mOS 被提高到3.5 年（3.0～4.4 年）[53]。曲妥珠單抗治療早期乳腺癌可將10 年的無病生存率從62.2%增加到73.7%[54]；治療轉移性乳腺癌可以提高患者的OS，有些患者可以獲得更長的生存時間[55]。

　　2002 年曲妥珠單抗在中國上市，隨後針對HER1 和HER2 的小分子酪氨酸激酶抑製劑拉帕替尼也在中國上市，其他的抗HER2 治療藥物還有帕妥珠單抗、T-DM1。這些藥物應用的一般原則是：患者盡可能早地接受抗HER2 的治療，除非有禁忌證[56]。

5.2.1 ER陽性/HER2 陽性的乳腺癌

　　可以選擇內分泌治療聯合抗HER2 的治療，且無論是曲妥珠單抗還是拉帕替尼聯合內分泌治療都能顯示出無進展生存時間的獲益，特別是無化療時間的延長[50-51]。

　　5.2.2 抗HER2治療失敗後抗HER2藥物的選擇

　　因為對HER2 通路的持續抑製是有益的，所以抗HER2 治療聯合化療或內分泌治療失敗後，患者通常會繼續接受抗HER2 的治療，至於是繼續使用同一種抗HER2 的治療，還是選擇另一種抗HER2 的治療，要根據之前治療有效的時間而定。

　　5.2.3 進展期乳腺癌抗HER2治療的時間

　　這種需維持的時限，尤其是對處於緩解階段的疾病，目前仍不明確。

　　5.2.4 曲妥珠單抗

　　因帕妥珠單抗尚未在中國上市，目前的一線治療方案仍是化療聯合曲妥珠單抗[54-56]。在輔助治療和新輔助治療階段接受過曲妥珠單抗治療，不影響複發轉移後曲妥珠單抗的使用。

　　對曲妥珠單抗治療進展的患者，醫生通常會根據治療的周期數考慮曲妥珠單抗的繼續使用，而僅改變聯合用藥，如化療或內分泌治療；也可以選擇T-DM1、拉帕替尼聯合卡培他濱或曲妥珠單抗聯合拉帕替尼[57-59]。

　　除臨床試驗外，曲妥珠單抗通常不與蒽環類藥物聯合應用，因其會增加心髒毒性[52]。

　　5.2.5 拉帕替尼

　　該藥通常被用於曲妥珠單抗治療失敗的患者，尤其是曲妥珠單抗治療中出現腦轉移的患者，常用方案為曲妥珠單抗聯合拉帕替尼。一項國際多中心Ⅲ期臨床試驗（EGF100151）評價了拉帕替尼聯合卡培他濱的療效，入組曲妥珠單抗治療失敗、既往接受過含蒽環或紫杉類藥物治療的患者，將患者隨機分為拉帕替尼/卡培他濱聯合治療組和卡培他濱單藥治療組；結果顯示，聯合治療組患者的mTTP 為27.1 周，單藥治療組為18.6 周（P＜0.001）；提示拉帕替尼聯合卡培他濱可以用於曲妥珠單抗治療失敗的HER2 陽性乳腺癌[60-64]。

　　5.2.6 帕妥珠單抗

　　HER2陽性轉移性乳腺癌的一線治療，可以選擇化療/曲妥珠單抗/帕妥珠單抗聯合治療方案。CLEOPATRA 研究[69]結果顯示，一線治療中，曲妥珠單抗/帕妥珠單抗/多西他賽聯合組患者的mPFS 顯著優於曲妥珠單抗/多西他賽組（18.5 個月vs 12.4 個月，P＜0.001），1 年生存率分別為23.6%和17.2%；證實化療/曲妥珠單抗/帕妥珠單抗聯合方案較化療/曲妥珠單抗方案有明顯的生存獲益，特別是對於既往未使用曲妥珠單抗的患者。另有研究結果顯示帕妥珠單抗不能單獨發揮作用，而需要與曲妥珠單抗聯合應用[65-66]。

　　5.2.7 T-DM1 該藥對曲妥珠單抗一線治療失敗的轉移性乳腺癌有生存益處。EMILIA 研究比較了T-DM1 和拉帕替尼/卡培他濱方案在二線治療中的療效，證實曲妥珠單抗一線治療失敗的HER2陽性乳腺癌可優先選擇T-DM1[67]。美國FDA於2013年2月正式批準T-DM1作為治療HER2 陽性進展期乳腺癌的藥物。

　　綜上所述，對於HER2 陽性乳腺癌患者，化療/曲妥珠單抗/帕妥珠單抗的聯合是最佳的一線治療方案。鑒於帕妥珠單抗未在中國上市且費用昂貴，目前推薦的一線治療方案仍是化療聯合曲妥珠單抗；沒有化療適應證的激素受體陽性患者，也可考慮接受曲妥珠單抗或拉帕替尼聯合內分泌治療。對於曲妥珠單抗治療失敗的HER2陽性乳腺癌，T-DM1 是最佳的治療選擇，但是T-DM1也沒有在中國上市。因此，可以選擇拉帕替尼聯合卡培他濱，或繼續使用曲妥珠單抗，僅更換化療或內分泌治療方案，也可以考慮曲妥珠單抗聯合拉帕替尼的雙靶向治療。

5.3 三陰性乳腺癌

　　5.3.1 三陰性乳腺癌特殊性

　　三陰性乳腺癌複發率高。一項研究總結了787 例三陰性乳腺癌患者的資料，其中位複發時間為30.2 個月（4～110 個月），2年內發生複發的患者占36.3％，2～3 年內發生複發的患者占27.8％[68]。輔助治療階段曾接受蒽環類和紫杉類藥物治療的三陰性乳腺癌患者，如果不能入組臨床試驗，可以考慮接受以鉑類藥物為基礎的治療。國外也有指南推薦，既往未用過蒽環類和紫杉類藥物治療的三陰性局部晚期乳腺癌患者，可以首選蒽環類和紫杉類藥物化療[9-10]。

　　5.3.2 BRCA1/2 突變與含鉑的化療

　　BRCA1/2 突變乳腺癌患者僅占全部乳腺癌患者的3%～5%，因此，很難開展針對BRCA 突變轉移性乳腺癌的大規模臨床試驗。目前，在新輔助治療領域，有部分研究探討鉑類藥物對BRCA 突變乳腺癌的作用。結果顯示，鉑類藥物可使BRCA 突變乳腺癌患者的病理完全緩解率顯著提高。一項研究用順鉑新輔助治療BRCA1 突變的患者，獲得61%的pCR 率[69]。而在43 例存在BRCA 突變的患者中，卡鉑治療組患者的客觀有效率顯著高於多西他賽治療組（68.0% vs 33.3%，P=0.03）[70]。該研究提示，在未選擇的三陰性乳腺癌中，卡鉑並不顯著優於多西他賽，但在BRCA1/2 突變患者中卡鉑治療可能存在優勢。