ASCO 2015乳腺癌研究關鍵點薈萃

作者:浙江省腫瘤醫院 王曉稼 來源:中國醫學論壇報 日期:15-06-18

        第51屆美國臨床腫瘤學會(ASCO)年會剛剛結束。在本屆ASCO年會上,各種常見惡性腫瘤的臨床、基礎與轉化研究領域的研究開展得如火如荼,圍繞大數據時代與精準醫療、免疫治療等熱門話題的討論吸引了大家的眼球,尤其是腫瘤免疫治療。現將本屆ASCO年會上有關乳腺癌領域的進展作一介紹。

        ASCO2015乳腺癌研究進展概述

        在“絕經前乳腺癌處理”專場上,針對卵巢功能抑製的作用、生育保護、雙膦酸鹽治療等存在爭議的議題進行專題討論。“老年乳腺癌”專場就臨床處理如何個體化進行了討論。“HER2/ER”專場主要是5月30日的壁報討論(PosterDiscussion)和6月1日的口頭報告專場(OralAbstractSession),前者將摘要號為513~524的共12篇研究進行了討論,涵蓋術後輔助內分泌治療、新生物標誌物(PIK3CA、HER3和DNA甲基化等)、DNA修複缺陷乳腺癌個體化治療及新藥研發中的早期結果報告等;後者為9項重要臨床研究結果,如CALGB40503、PALOMA3、S0307、ABCSG-18研究,以及Ⅱ期研究(NeoSphere)5年隨訪結果等。“HER2陽性乳腺癌/三陰性乳腺癌(TNBC)治療療效預測”專場有4篇摘要(摘要號為A509~512)。

        此外,本屆大會上,我院腫瘤內科團隊共投稿並收錄5篇文章,其中參與國際臨床研究(NEfERTT)報告1篇(摘要號A610)。

        腫瘤治療已進入精準醫學時代,根據傳統乳腺癌分子分型進行的分類治療,已無法滿足複雜的、千變萬化的細胞信號分子和事件,因此,大會根據臨床實踐中遇到的實際問題及基礎與臨床轉化研究熱點,還分別進行了專題討論。

        總之,雖然今年ASCO年會乳腺癌領域沒有高質量隨機對照試驗(RCT)出現令人“興奮”的數據,但是專題討論讓與會者對該領域的認識耳目一新,看清了共識與爭議。下麵分類解讀。

        激素受體陽性乳腺癌關鍵性研究

        PALOMA-3――首項關於CDK4/6抑製劑palbociclib治療HR陽性/HER/HER22陰性晚期乳腺癌的隨機、雙盲、多中心Ⅲ期臨床研究該研究隨機入組了521例轉移性乳腺癌患者,隨機分為“氟維司群+安慰劑組(對照組)”或“氟維司群+palbociclib(治療組)”。經獨立分析小組審查,研究提前達到主要研究終點無進展生存(PFS)而被提前終止。結果顯示,治療組和對照組的PFS期分別為9.2、3.8個月(P<0.000001);臨床獲益率分別為34%和19%(P=0.0004),隨訪中死亡病例僅28例,未達總生存(OS)分析事件數。

        該研究值得關注的是治療組的血液學副反應,表現為中性粒細胞減少(發生率達79%),其中3、4級毒性反應發生率分別為53%和9%;貧血和血小板減少症發生率分別為26%和19%,顯著高於對照組。因此,治療組方案推遲或劑量降低率分別22%和32%,而對照組分別僅1%和2%,但中斷治療比例兩組相似(2.6%和1.7%)。

        研究結果已發表於今年6月的《新英格蘭醫學雜誌》,該結果與PALOMA-1研究(palbociclib+來曲唑對比來曲唑的Ⅱ期研究)相似,已使palbociclib進入美國食品與藥物管理局(FDA)的加速審批流程。一旦FDA批準,將會改變我們現有的絕經後婦女ER陽性/HER2陰性的轉移性乳腺癌的臨床實踐。

        NSABPB-35――關於絕經後導管原位癌(DCIS)腫塊切除加放療的患者內分泌治療減危選擇他莫昔芬還是阿那曲唑的隨機臨床研究本研究自2003年至2006年間共入組3104例接受腫塊切除的絕經後DCIS患者,並常規給予術後放療,後隨機進入他莫昔芬5年組和阿那曲唑5年組。中位隨訪9年的結果顯示,阿那曲唑組10年無乳腺癌概率達93.5%,顯著高於他莫昔芬組的89.2%(P=0.03);根據年齡分層發現<60歲組阿那曲唑療效更顯著(94.9%對88.2%,P=0.003),而≥60歲患者無差異;生存分析發現兩組OS一致。此外,阿那曲唑組子宮內膜癌和血栓發生風險顯著降低,而骨質疏鬆致骨折發生率略高。

        CALGB40503――一項比較HR陽性晚期乳腺癌一線來曲唑或聯合貝伐珠單抗療效的多中心、隨機、Ⅲ期研究研究計劃入組352例HR陽性初始或未經內分泌治療的晚期或複發轉移性乳腺癌患者,2011年11月研究關閉。實際入組343例患者,HER2狀態不作限製,允許對複發轉移灶接受過1次化療,絕經前患者必須聯合黃體生成素釋放激素(LHRH)類似物治療。治療組為貝伐珠單抗聯合來曲唑,對照組為單藥來曲唑。截止到2015年4月9日,共有264個PFS事件(計劃的96%),治療組中位PFS期為20個月,來曲唑組為16個月(P=0.0016)。亞組分析發現,有內髒轉移和轉移部位多者加貝伐珠單抗更有益。在197例有可評價病灶者中,加入貝伐珠單抗後有效率和臨床獲益率均提高,有效率從49%升至69%,臨床獲益率從62%提高到80%,但OS兩組沒有差異。

        副作用方麵,治療組高於對照組,3級及以上不良事件總發生率分別為47.1%和13.8%,但主要為非血液性毒性,貝伐珠單抗組發生高血壓和蛋白尿的比例分別為24%和11%;關節痛和頭痛分別為10%和5%。後續本試驗將進行轉化性研究分析及與LEA研究的聯合分析。由於該研究沒有OS優勢,且明顯增加副反應,因此,仍然沒有擺脫以往含貝伐珠單抗方案在乳腺癌治療結果中的“魔咒”。

        S0307、ABCSG18――兩項早期乳腺癌輔助雙膦酸鹽或地諾單抗治療隨機對照Ⅲ期研究乳腺癌輔助內分泌治療的主要副作用是治療後的低雌激素環境導致骨質丟失,增加骨相關事件,特別是骨折風險顯著增加。在地諾單抗出現後,對抗這種風險的藥物通稱為骨調節劑。S0307研究是雙膦酸鹽作為早期乳腺癌輔助治療隨機對照Ⅲ期研究。分別有2262例、2268例、1567例患者被隨機分為唑來膦酸組、氯屈膦酸二鈉組、依班膦酸二鈉組治療3年。患者接受常規係統治療,在完成化療後8周內開始接受治療,如果不需要化療者,則在術後12周內開始治療。

        中位隨訪5.4年的結果顯示,截止到2015年4月,總的無病生存(DFS)事件數為787(占計劃的60%),3種藥物的DFS沒有差別,OS也沒有差別。三組的3~4度副作用發生率分別為8.7%、7.3%和10.5%,主要副作用是肌肉酸痛、疼痛、胃腸道症狀、實驗室檢查異常等,因毒性反應而終止治療的比例分別為10.2%、16.3%和17.3%;各組完成所有治療患者的比例分別為63%、57%和61%;下頜骨壞死率較低,分別為1.27%、0.31%和0.71%;骨折發生率也相近(4.9%、5.0%和4.3%)。總之,3種雙膦酸鹽輔助治療降低早期乳腺癌複發風險的療效無差異,副作用有細微差別,胃腸道反應主要是氯屈膦酸二鈉,而疼痛主要是另兩個針劑更常見。

        在研究過程中的兩個時間點進行的問卷調查中,對於在療效一樣的前提下,患者是更願意選擇針劑還是口服劑型的問題,在隨機之前,76%選擇口服,針劑僅24%;在完成研究時候,仍有75%的患者表示願意選擇口服的方式。

        ABCSG18研究中,絕經後HR陽性乳腺癌患者在輔助芳香化酶抑製劑(AI)期間接受地諾單抗每6個月1次,共計約7劑治療。主要研究終點是至首次發生骨折的時間,次要研究終點是36個月時的骨密度(BMD)。中位隨訪38個月時,地諾單抗顯著降低了骨折發生率,事件數分別為92和176(P<0.0001),且不受基線BMD是否正常的影響,36個月時不同部位骨密度檢測發現,治療組均增加,而對照組減低,腰椎和臀部均為P<0.0001。

        HER2陽性乳腺癌關鍵性研究

        對於HER2陽性乳腺癌,本屆年會有多項臨床研究,主要是新藥T-DM1、帕妥珠單抗及neratinib等。

        NxteNET――HER2陽性早期乳腺癌曲妥珠單抗輔助治療基礎上序貫neratinib隨機、安慰劑對照Ⅲ期研究該研究在本次美國臨床腫瘤學會(ASCO)年會上首次公布了2年分析結果:neratinib是不可逆轉的泛HER酪氨酸激酶抑製劑,對既往曲妥珠單抗經治的HER2陽性轉移性乳腺癌有效。該研究入組了HER2陽性早期乳腺癌完成常規輔助治療(包括曲妥珠單抗輔助治療)後的患者,隨機進入neratinib1年治療組或觀察組,主要研究終點為無浸潤性癌生存(iDFS),次要研究終點為至遠處複發轉移時間、中樞神經係統轉移、總生存(OS)和安全性等,研究分層有淋巴結轉移情況、受體狀態和曲妥珠單抗同步或序貫治療。全組淋巴結陰性患者約占23%,激素受體(HR)陽性患者約占57%。研究計劃進行3部分分析:隨訪2年的iDFS、5年iDFS、5年OS。意向治療(ITT)人群分析發現,2年iDFS為93.9%對91.6%(P=0.009);尤其是遠處轉移發生率明顯降低,分別為3.7%對5.1%,且主要是HR陽性患者降低複發風險更顯著(P=0.001),HR陰性患者則不明顯。副反應主要是消化道反應,3~4級腹瀉達到39.9%,3~4級惡心、嘔吐和乏力發生率在2%以下。

        其他研究本屆ASCO會議對於HER2陽性乳腺癌治療的主題是“除了曲妥珠單抗,還有什麼?”。

        輔助靶向治療中,除了NxteNET研究中neratinib正等待美國食品與藥物管理局(FDA)審批外,帕妥珠單抗的真正意義上的輔助治療研究是APHINITY研究。這是一項隨機、對照Ⅲ期臨床研究,其結果將於2016年獲得,屆時美國FDA將會真正加速帕妥珠單抗輔助治療適應證的審批。

        複發轉移性乳腺癌治療中,“THP(多西他賽+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗”仍然是標準選擇,而T-DM1則更傾向於二線選擇。

        新輔助治療領域有不少研究值得討論。摘要號為A505的報告是關於HER2陽性乳腺癌“多西他賽和(或)曲妥珠單抗和(或)帕妥珠單抗”新輔助治療Ⅱ期臨床研究(NeoSphere)的5年隨訪結果,研究共分4組:TD×4序貫FEC×3、PTD×4序貫FEC×3、PT×4序貫DH序貫FEC+H以及PD序貫FEC+H(T、H表示曲妥珠單抗,P表示帕妥珠單抗,D表示多西他賽,FEC為5-氟尿嘧啶+表柔比星+環磷酰胺方案)。主要研究終點為病理學完全緩解(pCR)率,次要研究終點為無病生存(DFS)和無事件生存(EFS)。

        ITT分析結果發現,在TD基礎上加上帕妥珠單抗有改善DFS和EFS的趨勢(但無統計學意義)。

        三陰性乳腺癌研究進展

        三陰性乳腺癌(TNBC)的口頭報告中有9項重要臨床研究,其中5篇為值得關注的TNBC研究,如早期TNBC輔助化療選擇AC(多柔比星+環磷酰胺)序貫紫杉醇或伊沙匹隆(ixa)的Ⅲ期臨床研究(TITAN);一種雄激素受體抑製劑enzalutamide(ENZA)治療雄激素受體(AR)陽性TNBC的Ⅱ期臨床研究;含卡鉑方案新輔助治療GeparSixto研究中,同源重組缺失(HRD)對TNBC的pCR的預測作用;BRCA相關和散發性TNBC中,AR和PD-L1表達率與相關性研究;新輔助治療臨床研究CALGB40603及40601聯合分析中,TNBC和HER2陽性乳腺癌保乳率研究等。此外,對於經蒽環、紫杉類和卡培他濱治療後進展的晚期乳腺癌,pegoletirinotecan(一種長效拓撲異構酶Ⅰ抑製劑)對照醫生選擇方案的隨機對照Ⅲ期臨床研究(BEACON)結果也值得關注。

        此外,本屆大會還專門在6月2日上午設了關於TNBC新的靶點和治療進展的專場,3個主題分別是TNBC的生物學綜覽、TNBC與免疫學以及TNBC新的治療手段。在壁報討論中有7篇重要的摘要涉及TNBC,主要討論關於新藥研究及TNBC治療經驗與策略(分而治之、各個擊破),新藥研究主要有LCL161聯合紫杉醇用於新輔助治療的Ⅱ期臨床研究、veliparib聯合每周“卡鉑+紫杉醇”Ⅰ期臨床研究以及難治性TNBC選擇TROP-2單抗-SN38偶聯藥物IMMU-132的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究等。後者主要報告了艾瑞布林聯合卡鉑用於早期三陰性乳腺癌新輔助治療Ⅱ期臨床研究、三陰性和(或)BRCA突變乳腺癌含鉑新輔助治療中pCR與HRD分析、三陰性乳腺癌原發灶與轉移灶之間分型與複發風險指數一致性分析以及RespondR檢測預測三陰性乳腺癌對化療的敏感性。

        AR抑製劑用於TNBC治療研究 AR可能是雄激素驅動TNBC治療的靶點,恩雜魯胺(enzalutamide,ENZA)是一種AR抑製劑,被批準用於去勢抵抗的複發轉移性前列腺癌(mCRPC)治療,與比卡魯胺相比,恩雜魯胺顯著改善了PFS(15.7個月對5.8個月,P<0.0001)。

        MDV3100-11研究是一項評估單藥ENZA治療晚期AR陽性TNBC(免疫組化檢測AR表達>0,作為ITT人群的標準)療效的開放Ⅱ期臨床研究。研究需要預先檢測AR表達,骨轉移患者可以入組,既往化療次數少,但是需要排除中樞神經係統轉移。主要研究終點為16周時的臨床獲益率(CBR16),其他如CBR24、無進展生存(PFS)、有效率和安全性等。研究第一階段為26例患者接受ENZA(160mg/d,口服)治療。

        16周評估CBR時至少3例患者獲益(可評價患者的AR表達率至少為10%,且至少有1個可評價病灶),則進入第二階段研究;第二階段有62例患者;全組入組118例患者,43例患者無可評價病灶(29例AR<10%,14AR≥10%),可評價患者有75例。結果顯示,CBR16為35%(26例),CBR24為29%(22例),有效率為8%[2例完全緩解(CR)、5例部分緩解(PR)],雄激素基因檢測陽性(Dx+)者的中位PFS期為32周,陰性者(Dx-)為9周。ITT人群(118例)的副反應分析顯示,不良事件發生率≥10%,主要是乏力(34%)、惡心(25%)、食欲減退(13%)、腹瀉和潮熱(均為10%)。

        本研究是目前報告的AR抑製劑用於TNBC治療的最大的臨床研究,且AR表達率也最高,全組Dx+率達47%,該組的CBR16、CBR24和中位PFS期(周)均較Dx-組高,分別為39%、36%和16周與11%、7%和8周。

        GeparSixto研究研究中,患者被隨機分入PM(紫杉醇+非PEG化脂質體多柔比星)和“PM+卡鉑”兩組,其分層為TNBC、HER2+/HR-和HER2+/HR+。之前加了卡鉑能改善TNBC的pCR的研究結果已報告,本文主要分析TNBC腫瘤組織中BRCA突變和HRD預測TNBC含鉑新輔助治療中pCR的作用。結果提示,存在HRD的TNBC患者的pCR率顯著高於無HRD患者(分別為55.9%和29.8%,P=0.001),特別是方案中添加卡鉑後pCR率顯著提高(45.2%上升到64.9%,P=0.025),而無HRD患者提高不明顯(20.0%至40.7%,P=0.146)。在腫瘤內無BRCA突變患者中,無論是否使用卡鉑,HRD評分高患者的pCR率也顯著高於HRD得分低者(分別為49.4%和30.9%,P=0.050)。因此,同源重組缺失評分(HRDscore)是TNBC新輔助化療pCR率良好的預測指標,尤其是針對DNA的治療藥物。

        本研究入組了197例TNBC患者,其中78例(39.6%)來自BRCA1胚係突變,119例(60.4%)來自散發性乳腺癌,常規染色觀察組織類型、分級、淋巴血管浸潤(LVI)和淋巴細胞浸潤(LI)。免疫組化檢測AR、LD-L1、CK5/6、CK14和EGFR。結果顯示,194例TNBC患者中AR陽性(≥1%核染色)率約為18.0%,AR強陽性(≥10%核染色)率約為11.3%。

        此外,BRCA1突變患者中的AR表達率低於散發性TNBC患者(9.2%對23.7%,P=0.01),但PD-L1陽性率在BRCA1突變和散發性TNBC間沒有統計學差異,LI在BRCA1突變TNBC中發生高於散發性。

關鍵字:ASCO,2015,乳腺癌,

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