患者女性，58歲，2011年12月因“發現血清鐵蛋白升高”就診。B超示，肝內多發占位，初步診斷為“轉移性肝癌”。胃鏡檢查示淺表性胃炎，幽門螺旋杆菌(HP，-)。結腸鏡檢查未見異常。核磁共振(MRI)示，肝內多發低密度灶(圖1)。18F-FDG標記PET顯示除肝髒外未發現其他病灶(圖2)。實驗室檢查示，肝腎功能、腫瘤標誌物癌胚抗原(CEA)、CA19-9和神經元特異性烯醇化酶(NSE)均正常。既往有十二指腸潰瘍和血管性頭痛病史。
圖1 初診肝髒MRI顯示肝髒多發低密度灶
圖2 PET示除肝髒外未發現其他病灶
2011年12月16日行肝髒穿刺活檢，病理(圖3)示，轉移性腫瘤，Ki67 5%，核分裂象1~2個/10高倍視野。IHC示，AFP(-)，Hepa(-)，SYN(100%++)，CHG(100%+)，CD56(100%++)，Ki67(5%+)，CK20(20%+)，CEA(-)，TTF1(-)，ER(弱+)，PR(100%+)，CK7(-)，CK19(30%+)，a-AT(100%+)，a1-ACT(40%+)，Vim(focal+)，HMB45(-)。其中，ISL1(+)提示空腸來源，PDX1(-)考慮排除胰腺來源。
初步診斷為肝髒轉移性G2高分化神經內分泌瘤(NET)。
圖3 肝髒穿刺活檢病理染色結果
診療經過
1多學科討論意見為，根據2015NCCN指南中對於來源不明神經內分泌腫瘤的診療方案，高分化、無症狀、腫瘤負荷較低的患者，可考慮每3~12個月進行隨訪觀察或給予SSA治療。患者2012年1月起接受長效奧曲肽(30 mg)治療。6個月後複查腹部 MRI示，肝髒的轉移灶未減少，病灶稍有增大。2013年10月25日複查腹部MRI示，腫瘤明顯增大。
2此時應給予肝轉移灶切除、經導管動脈化療栓塞(TACE)等局部治療、化療治療還是靶向治療?多學科討論後認為，根據2015NCCN指南，當病情明顯進展時，可考慮給予動脈栓塞、化療栓塞、放射性栓塞等肝髒局部治療。2013年12月3日給予微波固化治療，殺滅兩側肝葉共6個直徑1~4 cm病灶。2013年12月30日再次給予腹腔鏡下微波固化治療，殺滅兩側肝葉共10個直徑1~4 cm病灶。之後繼續給予長效奧曲肽治療。
2014年6月18日複查腹部MRI示，部分病灶仍然存在活性。2014年06月24日和2014年09月16日分別給予2次肝髒TACE治療，方案分別為奧沙利鉑100mg+伊立替康100mg+碘油7ml;奧沙利鉑100mg+表柔比星30mg+碘油5ml，第2次栓塞影像顯示腫瘤體積變小，著色變遲變淡。
3下一步治療是再次給予TACE還是靶向治療，再次活檢還是行奧曲肽掃描、PET，仍需要多學科進一步討論綜合考慮作出決定。
討論
原發灶不明的神經內分泌腫瘤，診斷、治療都存在很多困難。當缺乏檢查手段時，對原發灶的明確就更加困難。臨床醫 生需注意，患者初步診斷為“轉移性肝部腫瘤”後，一定要取活檢明確腫瘤性質，避免誤診漏診，根據病理選擇最佳治療策略。
在治療方麵，根據2015年歐洲神經內分泌腫瘤學會(ENETs)會議最新報道，如無法確定原發灶，可按轉移灶的Ki67分級進行治療，即G1/G2NET可使用SSA、靶向治療等，NEC則首選化療。同時，對於神經內分泌腫瘤伴肝轉移患者，ACE+SSA+靶向聯合治療的作用還需進一步臨床研究的驗證。
