化療進展

當前美國國家綜合癌症網絡(NCCN)指南推薦的PTCL 一線治療方案仍然源於對B 細胞淋巴瘤的治療經驗，如環磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼鬆(CHOP)、CHOP + 依托泊苷(CHOEP)、改良的環磷酰胺+長春新堿+多柔比星+地塞米鬆方案與培美曲塞+阿糖胞苷交替(HyperCVAD/MA)，以及劑量調整的依托泊苷+潑尼鬆+長春新堿+環磷酰胺+多柔比星(EPOCH)等方案，但上述方案中無證據顯示哪個方案優於其他。有研究認為，CHOP+依托泊苷可使年輕ALK(+)間變大細胞淋巴瘤(ALCL)患者獲益，但尚無定論。苯達莫司汀和吉西他濱被嚐試用於治療複發或難治性PTCL，有一定療效但效果差強人意。在臨床實踐中大多選用CHOP 及CHOP樣方案。

根據國際T 細胞淋巴瘤項目(International T-cell Lymphoma Project)對1000例PTCL患者進行前瞻性觀察隨訪顯示，患者5 年總生存(OS)率為44%。據文獻報告，高ALK(+)ALCL 的預後(5 年OS 率)最好，為60%~80%;ALK(-)患者預後略差，為35%~50%;非特指型外周T細胞淋巴瘤(PTCL-NOS)、血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤(AITL)預後中等，為20%~40%;胃腸和肝脾PTCL 預後極差，中位OS 期僅數月。小樣本非隨機研究顯示，造血幹細胞移植(HSCT)可使PTCL 患者獲益，特別是用於年輕患者的一線治療，5年OS率在選擇性患者中達45%~80%，故目前國際主流共識為，首次化療緩解後或複發病例經挽救方案化療緩解後，建議自體造血幹細胞移植作為鞏固治療。

NK 細胞或T 細胞淋巴瘤在過去療效很差，近年來因門冬酰胺酶的引入及放療靶區及劑量的優化，其療效顯著提高。甲氨蝶呤+異環磷酰胺+ L-天冬酰胺酶+依托泊苷(SMILE)和L-天冬酰胺酶+甲氨蝶呤+地塞米鬆(AspaMetDex)為目前指南推薦的方案，其缺點為毒性大，因此各種其他含酶方案被廣泛使用。此外，筆者所在中山大學腫瘤醫院采用培門冬酶聯合吉西他濱+草酸鉑(P-Gemox)同時結合放療治療NK/T 淋巴瘤早期和晚期患者，4年OS率分別達到90%和40%。如果再加自體造血幹細胞移植，遠期生存率可達到60%。總之，含L-天冬酰胺酶的化療方案使NK/T淋巴瘤的療效得到較明顯的提高。

普拉曲沙(pralatrexate)為一種新型葉酸代謝拮抗劑，可以選擇性地蓄積在腫瘤細胞內阻斷嘌呤和嘧啶的合成。在關鍵性Ⅱ期研究中治療複發或難治性PTCL，完全緩解(CR)率為11%，客觀緩解率(ORR)為29%，中位緩解持續時間為10.1 個月。美國食品與藥物管理局(FDA)已批準pralatrexate用於治療複發或難治性PTCL。Pralatrexate+羅咪酯肽(romidepsin)聯合應用在臨床前研究和動物模型中均顯示了較強協同作用，目前正在進行二者聯合治療的Ⅰ期研究。另據研究報告，pralatrexate+低劑量bexarotene 治療14 例複發或難治性蕈樣黴菌病，其中7例有效，療效似乎優於pralatrexate單藥治療，並且耐受良好。組蛋白去乙酰化酶抑製劑(HDACi)Romidepsin 和 belinostat HDACi 治療 PTCL為近年來的熱點。被美國FDA批準用於治療複發或難治性PTCL 的HDACi 包括romidepsin 和belinostat這兩種藥物。在3項romidepsin單藥治療複發或難治性PTCL 研究中，CR 率為15%~22%，ORR 為22%~38%，其中一項研究的中位OS期達到11.3個月。最近一項Ⅰb/Ⅱ期研究應用romidepsin+CHOP治療37例PTCL初診患者，其中位無進展生存(PFS)期達到21.3個月，3年OS率達到70.7%。Belinostat在一項Ⅱ期研究中被用於治療129例複發或難治性PTCL患者，其CR率和ORR分別為10%和26%，中位緩解持續時間為8.3 個月。作為HDACi，belinostat 和romidepsin能夠增強抑癌基因的轉錄水平，但其作用機製可能不僅局限於此。