男性，60歲，因“間斷上腹部不適，劍突下疼痛，黑便3個月”於2011年4月就診。既往高血壓病10年餘，高脂血症，冠心病、經皮冠狀動脈介入治療(PCI)術後6年餘。胃鏡檢查示，胃賁門部病變，病理確診為胃腺癌。腹部CT示，胃賁門處包括胃小彎和胃大彎處胃壁明顯增厚，肝胃韌帶出現腫大淋巴結。
2011年5月20日行胃癌D2根治術。術後病理示，低分化腺癌，Lauren分型彌漫型;侵及周圍脂肪組織並形成癌結節;可見廣泛脈管內癌栓;累及食管下段。淋巴結賁門旁2/3，小彎側10/11，大彎側5/6。術後分期為pT3N3M0(ⅢB)[第7版美國癌症聯合會(AJCC)分期]。免疫組化(IHC)示，CK7(-)，CK20(+++)，CA199(-)，Villin(+++)，EGFR(-)，Ki-67(80%)，CerBb-2(++)。
術後10天出現吻合口瘺，予引流、營養支持、應用抗生素處理，7周後吻合口瘺得以愈合。2011年8月2日複查腹部CT(圖A)示，肝部低密度灶。胸部CT(圖B)顯示，肺內多發微結節。診斷為胃低分化腺癌術後，雙肺轉移，肝轉移。
圖A 基線腹部CT顯像，圖B 基線胸部CT顯像
治療經過
一線治療患者自2011年8月起接受多西他賽+替吉奧(S-1，DS方案)，3周1周期方案治療。2個周期後評價為疾病穩定(SD)。4個周期後評價為部分緩解(PR)。
治療期間患者癌胚抗原(CEA)從14.6ng/ml降至4.3ng/ml;甲胎蛋白(AFP)從7.4ng/ml升至22.5ng/ml，但最終降至9.2ng/ml。6周期後患者複查腹部CT(圖C)示SD。
自2012年2月起接受S-1，3周為1周期方案維持治療，療效評價SD。18個周期後複查胸部CT(圖D)示，右肺門及縱隔多發腫大淋巴結，較前明顯增大;CEA升至14.1ng/ml，AFP9.2ng/ml。無進展生存(PFS)期為23個月。
二線治療2013年8月起患者改為奧沙利鉑+卡培他濱，3周1周期方案化療。治療過程中，患者出現雙手皮膚幹燥伴皸裂，雙手指間關節處皮膚疼痛，伴指/趾甲部分脫落。治療6周期後胸部CT示，兩側鎖骨上窩、右肺門及縱隔多發腫大淋巴結，較前增多、增大。CEA10.1ng/ml，AFP7.4ng/ml。PFS期為4個月。
三線治療2014年2月起接受伊立替康+S-1，3周1周期的治療。3個周期後複查胸部CT示，雙肺多發微結節，較前部分增大。標誌物為CEA7.4ng/ml，AFP8.4ng/ml。PFS期為2個月。
患者2014年7月出現咯血，為痰中帶鮮紅血塊，不能平臥。胸部CT提示，雙肺多發結節增多、增大，縱隔及肺門多發腫大淋巴結(圖E)。腹部CT未見肝轉移。CEA7.1ng/ml，AFP6.4ng/ml。
2014年7月17日行氣管鏡檢查，右上肺葉開口處新生物的病理活檢示，見腺癌組織浸潤。IHC示，CK7(-)，CK20(+)，Ki-67(50%)，CDX-2(++)，TTF-1(-)，CerBb-2(+++)，熒光原位雜交(FISH)檢測(+)。結合病史及IHC染色結果符合轉移性腺癌，來源於胃。
四線治療自2014年7月起給予患者曲妥珠單抗+白蛋白結合型紫杉醇，3周1周期治療。4個周期後複查胸部CT提示，肺內轉移灶及縱隔淋巴結明顯縮小;複查CEA5.7ng/ml。療效評價PR(圖F)。遂從2014年11月起給予曲妥珠單抗靶向維持治療。2015年1月5日、3月20日兩次複查胸部CT維持PR。CEA3.4ng/ml，AFP7.2ng/ml。目前患者PFS期7個月，手術至今存活46個月。一般情況好，體重逐漸恢複，飲食睡眠好，體力恢複正常。
診療體會1圍手術期治療
該患者為T3N3M0(ⅢB)期彌漫型患者。韓國一項大樣本(13626例)回顧性研究顯示，T3/4、N2/3及彌漫浸潤型患者術後更易發生腹膜轉移。ACTS-GC研究證實，S-1輔助化療1年顯著改善胃癌患者的5年總生存(OS)率(71.7%對61.1%)。進一步分析顯示，S-1單藥輔助化療可有效降低患者腹膜複發和淋巴結複發(P<0.05)。因此，對於腹膜、局部淋巴結複發風險較高的患者，應優先選擇S-1為基礎的輔助化療方案。該患者因吻合口瘺延遲了術後輔助治療，術後3個月基線評估即發現了雙肺轉移和肝轉移。此外，還應在術前對此類患者進行充分評估。按目前認識可考慮給予新輔助化療，或可減少術後吻合口瘺發生。通過術後病理判斷新輔助治療療效，也為後續選擇輔助治療用藥提供幫助，以延遲疾病的複發和轉移。
診療體會2一線治療+維持治療
患者Lauren分型為彌漫型，而彌漫型胃癌氟尿嘧啶的分解代謝酶――二氫嘧啶脫氫酶(DPD)表達水平顯著高於腸型胃癌，因而傳統5-氟尿嘧啶(5-FU)對其效果不佳。
S-1中包含的吉美嘧啶(CDHP)能特異性抑製DPD對5-FU的分解，可長時間維持腫瘤內有效藥物濃度。JCOG9912研究顯示，對於彌漫型胃癌，S-1單藥組的中位PFS期顯著長於5-FU組(4.2個月對2.1個月，P=0.016)，提示彌漫型胃癌可從S-1治療中更多獲益。
國際多中心Ⅲ期START研究結果顯示，DS方案治療晚期胃癌的OS期可達12.5個月，顯著優於S-1單藥的10.8個月(P=0.0319);PFS期(5.3個月對4.2個月，P=0.001)和緩解率(RR，38.8%對26.8%，P=0.005)也顯著更優;疾病進展風險降低23.5%[風險比(HR)=0.765]。該結果支持DS方案可替代S-1聯合順鉑(SP)方案作為亞洲晚期胃癌一線方案的另一選擇，尤其對於因腎功能不全而無法耐受標準SP方案治療的患者。此外，DS方案不需像含鉑方案進行水化，因而可采取門診治療，更加方便。該例患者一線DS方案治療後肝轉移灶明顯縮小，療效評價達PR，至今未複發。腫瘤標誌物CEA和AFP水平均達良好控製。
目前，“維持治療”策略已成為臨床醫生關注的熱點，它是在一線化療後通過采用相對毒性較小的藥物維持治療來控製腫瘤的策略。該例患者S-1單藥維持治療時間較長，達17個月，使得患者最終獲得了23個月的PFS期。且長期接受S-1治療並未出現明顯的累積毒性，為患者後續的持續治療提供了可能。
診療體會3後續治療
在該患者的後續治療中，二、三線治療效果不理想。二線奧沙利鉑+卡培他濱方案的PFS期僅為4個月，且出現雙手皮膚幹燥伴皸裂、雙手指間關節處皮膚疼痛、伴指/趾甲部分脫落等嚴重不良反應。三線伊立替康+S-1方案的PFS期僅為2個月。
四線白蛋白結合型紫杉醇+曲妥珠單抗治療後，雙肺轉移灶減小或消失，咯血症狀消失，療效評價達PR，PFS期為7個月，至今單藥曲妥珠單抗維持4個月餘。這也提示我們對於HER2陽性的胃癌患者，應考慮添加曲妥珠單抗靶向治療。
■小結
通過對該病例診療過程進行分析可看出，治療獲益主要在於一線DS方案和S-1單藥維持。患者通過一線DS後S-1單藥維持方案獲得了共23個月的PFS期，可以看出，在維持藥物的選擇上，基於一線DS方案良好的緩解率，選取毒性較小、口服便捷的S-1進行單藥維持是比較合理的選擇。
而後續治療中，患者二線卡培他濱治療出現了嚴重的手足綜合征，提示口服氟尿嘧啶類藥物之間的差異也值得注意。一線和四線含紫杉類方案藥物治療均取得不錯的療效，提示在二線藥物中加入紫杉類藥物是可考慮的方向。三線治療後，患者病理檢測示人表皮生長因子受體2(Her2)陽性，四線及維持治療添加曲妥珠單抗取得較好療效，提示應積極監控Her2狀態，挑選靶向治療的獲益群體。
回顧整個診治過程，看到該治療方案中體現了明確的個體化選擇，是現有晚期胃癌治療方案的補充和探索。
