貝伐珠單抗（安維汀）在轉移性結直腸癌（mCRC）外科領域的應用越來越廣泛，使更多患者獲益。繼2012年3月17日第一屆中國抗癌協會（CACA）胃腸外科高端專家對話會議成功召開後，為了支持臨床腫瘤外科的進一步交流和發展， CACA與上海羅氏製藥有限公司在青島合辦了第二屆胃腸外科專家高端對話會議。此次會議由北京大學腫瘤醫院顧晉教授和中山大學附屬腫瘤醫院萬德森教授共同擔任大會主席，多位國內知名胃腸腫瘤專家彙聚一堂，就結直腸癌肝轉移轉化治療進行了經驗分享。

　　mCRC肝轉移手術標準變遷和轉化治療進展

　　大會伊始，中山大學附屬腫瘤醫院潘誌忠教授指出，肝轉移灶切除目前仍是結直腸癌肝轉移患者獲得治愈的唯一機會，但臨床約80%~90%的肝轉移灶為初始不可切除。因此，研究者需要不斷探索能提高肝轉移灶切除率的策略。

　　隨著手術技術的提高及圍手術期支持係統的發展等，結直腸癌肝轉移的手術切除標準也發生了改變，從過去基於“切除部分”（如轉移灶數目、轉移灶大小和肝外轉移）的標準，演變為目前主要基於“保留部分”（R0切除及足夠的殘餘肝功能）的新標準，使部分既往不符合可切除標準的患者被劃分為可切除，提高了手術切除率，提供了治愈的機會。

　　此外，采用轉化治療也可使約10%~30%初始不可切除的肝轉移患者轉化為可手術，從而獲得長期生存的可能。研究顯示，肝轉移灶的切除率與轉化性治療的有效率呈正相關，而轉化方案從單藥化療到雙藥化療，再到三藥化療，從單純化療發展到聯合靶向藥物，進一步提高了其對結直腸癌肝轉移的有效率和R0切除率，並最終使更多患者總生存（OS）獲益。

　　轉化治療方案的合理靶向藥物選擇

　　目前用於結直腸癌肝轉移轉化治療的靶向藥物主要有以血管內皮生長因子（VEGF）抑製劑為代表的貝伐珠單抗和以表皮生長因子受體（EGFR）抑製劑為代表的西妥昔單抗。針對如何對結直腸癌肝轉移轉化治療的靶向藥物進行合理選擇，北京大學腫瘤醫院李明教授認為應從患者個體情況出發，綜合考慮生物標誌物狀態、整體治療理念、藥物安全性和靶向藥物對化療誘導的肝損傷的保護作用。

　　CELIM研究等已顯示，西妥昔單抗聯合化療作為轉化方案時，對於KRAS野生型肝轉移患者的客觀緩解率（ORR）達70%，但對KRAS突變型者的ORR有限，僅41%。而貝伐珠單抗精確抑製VEGF，療效不受KRAS基因狀態影響，GONO研究顯示其聯合化療對KRAS野生型和突變型肝轉移患者均有效，ORR分別達82%和71%。對於結直腸癌肝轉移患者，如果轉化性治療後仍達不到可切除標準，就需轉為以延長OS為目的的姑息性治療。而在mCRC一線治療方案中，多項Ⅲ期及觀察性研究如NO16966、AVF2107g、ARIES等顯示，貝伐珠單抗聯合以奧沙利鉑或伊立替康為基礎方案均有生存獲益；而COIN、NORDIC Ⅶ等研究顯示，西妥昔單抗與含奧沙利鉑方案聯合並不能給KRAS野生型mCRC患者帶來OS獲益。此外，靶向藥物的安全性同樣是轉化治療藥物選擇的重要考慮因素。臨床研究已顯示貝伐珠單抗相關不良反應明確，臨床應用貝伐珠單抗轉化治療時，應注意正確選擇患者，並在手術前後停用貝伐珠單抗不少於28天，這樣可有效避免或減少手術相關並發症如出血、傷口愈合並發症等的發生。EGFR抑製劑的主要不良反應為腹瀉和皮膚毒性，臨床應注意監測嚴重輸液反應。在化療誘導的肝損傷方麵，近年來的研究顯示貝伐珠單抗聯合化療可減少化療相關肝髒損傷，而西妥昔單抗目前尚無相關報道。

　　綜合上述因素可見，臨床應針對患者的個體情況，從整體治療觀念出發，合理選擇合適的靶向藥物，使更多患者轉化為可切除，並使轉化治療未達手術標準的患者獲得更長的生存。

　　結直腸癌肝轉移轉化治療方案選擇路徑解讀

　　針對結直腸癌肝轉移轉化治療方案選擇，湖北省腫瘤醫院張克亮教授、重慶醫科大學附屬第一醫院程勇教授和山東省立醫院劉洪俊教授分別從奧沙利鉑方案聯合靶向藥物、伊立替康方案聯合靶向藥物、三藥方案聯合靶向藥物的三個角度對轉化治療方案選擇推薦路徑進行了解讀，一致認為在選擇治療藥物時，需要具備整體治療理念，在製定治療計劃時應事先計劃好在轉化治療後病情出現好轉、穩定或進展情況下的整體治療方案。本文選擇奧沙利鉑方案聯合靶向藥物推薦路徑為代表以圖顯示。

　　需要注意的是，鑒於美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會最新公布的貝伐珠單抗跨線治療研究（TML研究），mCRC一線治療進展後可保留貝伐珠單抗持續應用；但西妥昔單抗不具有跨線治療研究證據，進展後不推薦保留西妥昔單抗持續應用。對於極少數已接受強化化療並可再次承受強化療、本人有強烈意願的患者，臨床可進行更為激進的治療嚐試，提出了二次轉化的概念，可采用含奧沙利鉑方案聯合貝伐珠單抗或西妥昔單抗，也可采用含伊立替康方案聯合貝伐珠單抗或西妥昔單抗。考慮到含奧沙利鉑方案聯合西妥昔單抗在mCRC一線治療時不能顯著延長OS，因此臨床應用時醫生應確認如轉化治療不成功，原方案是否適用於姑息一線治療。應用三藥化療方案（FOLFOXIRI）聯合靶向藥物進行轉化治療，要考慮患者是否可以繼續耐受三藥化療，如果不能耐受，可考慮應用雙藥化療方案聯合靶向藥物或加入臨床試驗。

　　通過病例探討結直腸癌肝轉移的轉化治療

　　會議上，複旦大學附屬中山醫院許劍民教授結合1例貝伐珠單抗轉化治療的成功病例，同與會者交流了結直腸癌肝轉移轉化治療的經驗，具體病例見下。

　　病史簡介 患者男性，49歲，一般情況良好，2011年7月因“大便性狀改變2年餘，血便3個月”確診為直腸癌肝轉移（cT3NxM1），肝轉移灶初始不可切除。入院給予直腸癌根治術，病理為潰瘍型腺癌，pT4aN2bM1a，KRAS突變型。術後於2011年8月開始化療（mFOLFOX6方案）聯合貝伐珠單抗治療，至2012年2月時，因患者出現鼻衄，繼續化療而停用貝伐珠單抗。至2012年3月磁共振成像（MRI）檢測示肝轉移灶全部消失，遂給予口服卡培他濱繼續化療至2012年7月，患者出現肝左葉新發轉移，給予肝左外葉切除+肝V段部分切除術，患者術後恢複良好。

　　病例解析 該例患者肝轉移灶初始不可切除，KRAS突變型。經過多學科協作組（MDT）專家討論後認為采用雙藥或三藥化療方案聯合貝伐珠單抗進行轉化治療是可行的。該病例選用雙藥化療聯合貝伐珠單抗轉化治療，使肝轉移灶明顯縮小，最後進行了肝切除術治療。雖然治療過程中，患者因出現鼻衄而停用貝伐珠單抗，但療效評價較佳。因此給予該例患者聯合貝伐珠單抗的轉化治療方案是合理和正確的，並最終為患者帶來了臨床獲益。

　　除上述直腸癌肝轉移轉化治療的典型病例外，中山大學附屬腫瘤醫院丁培榮教授還介紹了1例結腸癌術後左鎖骨、腹腔幹旁多發淋巴結轉移患者。該例患者接受貝伐珠單抗聯合5-氟尿嘧啶+亞葉酸鈣+奧沙利鉑（mFOLFOX6）方案化療12個周期後，療效達部分緩解（PR），後續采用卡培他濱+貝伐珠單抗維持治療，療效為疾病穩定（SD），目前無進展生存（PFS）達14個月，提示貝伐珠單抗聯合化療對少見轉移部位的mCRC也有良好療效。

　　會議期間，與會專家對貝伐珠單抗在伴肝轉移mCRC領域中的應用進行了深入討論，對貝伐珠單抗聯合各種化療方案均可獲得高緩解率和高轉化率，且獲益不受KRAS狀態影響等優勢給予了充分肯定，一致認為貝伐珠單抗是一個適用性非常強的靶向藥物，其用於mCRC的治療符合整體治療理念，也適用於轉化治療後的各種轉歸。