本分析不僅僅局限在最初在德係猶太人中鑒別出的三個BRCA基因突變“始祖”。

BRCA1 和 BRCA2是腫瘤抑製基因，其最重要的病理性突變是基因缺失。而危害性最大的是無義突變，在無意義介導的衰變不能破壞部分轉錄的情況，生成提前終止密碼子，導致部分毒性蛋白質的合成。這些基因中很少出現錯義突變。

研究者使用BRCA 修飾因子跨國研究者聯盟（CIMBA）項目的資料，依據基因的突變類型、功能和位置對癌症的風險比進行了估算。初步的研究結果是關於乳腺癌或卵巢癌的診斷，他們計算了乳腺癌風險比對卵巢癌風險比的比值，若該值大於1說明乳腺癌的風險較高，若小於1說明卵巢癌的風險較高。

在19581例發生BRCA1突變的女性中，9052例（46%）被診斷為乳腺癌，2317例（12%）被診斷為卵巢癌，1041例（5%）是乳腺癌合並卵巢癌，7171例（37%）無癌症發生。

而在11900例發生BRCA2突變的女性中，6180例(52%) 被診斷為乳腺癌，682例 (6%) 被診斷為卵巢癌，272例 (2%) 是乳腺癌合並卵巢癌，4766例 (40%)無癌症發生。


發生BRCA1突變和BRCA2突變的乳腺癌女性被確診時的平均年齡分別為39.9歲和42.8歲，而發生這兩基因突變的卵巢癌女性被確診時的平均年齡分別為50歲和54.5歲。

對危害風險比的分析揭示了乳腺癌集群區域(BCCRs)和卵巢癌集群區域 (OCCRs)。BRCA1有三個BCCRs，其中一個BCCR具有高度的保守結構域（RING），可造成乳腺癌風險增高。隻有一個OCCR位於外顯子11——外顯子24結構的中段一個具有高度致突變區域。BRCA2含有三個BCCRs 和三個OCCRs.

“發生在BRCA1 基因終末端的突變很可能會增加乳腺癌的易感性，而在BRCA1 基因中部，即外顯子11附近的突變很可能會增加卵巢癌的易感性，” Dr. Rebbeck總結道。癌症風險與基因位置的關聯性可為致癌機製的研究提供線索，他補充道。

年齡因素對兩基因的影響也稍微較大。對BRCA1基因來說，發生在外顯子11位置上的突變與兩癌患者被確診時的年齡較小具有關聯性，而生成提前終止密碼子的突變與乳腺癌患者被確診時的年齡較大具有關聯性。而在BRCA2基因中，研究者們發現發生OCCR區域突變的乳腺癌女性被確診時年齡較大，而發生BCCR區域突變的患者癌症始發時年齡較小。

癌症始發時的年齡信息“可能對預防措施采取時機具有啟示意義。如果能夠盡可能早點診斷，在女人大約30歲時，與那些準備在50歲再進行診斷、盡可能保持生育能力的女人相比，他們進行卵巢切除術的可能性更高，” Dr. Rebbeck說。

研究者們使用危害風險比對假定突變對絕對風險的具體影響進行了研究；此外，該研究還包括了一些已發表的整體風險估計值，如70歲BRCA1 (59%) 或 BRCA2 (51%) 基因突變的攜帶者發生乳腺癌的整體風險、70歲BRCA1 (34%) 或 BRCA2 (11%) 基因突變的攜帶者發生卵巢癌的整體風險等。

研究者們還提供了一些風險-改變場景。比如，BRCA1 突變攜帶者的乳腺癌風險為59%而在發生始祖突變即錯義突變或生成截短蛋白的無義突變的女性中該風險上升到了69%（95%置信區間，56%-83%）； BRCA1 突變攜帶者的卵巢癌風險為34%，而在發生始祖突變的女性中該風險則減低到了26%（95%CI，10%-43%）；對BRCA2基因來說，那些不會造成無意義介導衰變的突變也可降低卵巢癌風險。

本研究也有一些局限性，如它沒有對所有的突變進行分析、始祖突變可能被過分表達、受試人群包括已經進行過BRCA1/2基因測試的女性等，研究人員稱。

Dr. Rebbeck 透露其不存在任何相關的財務關係，可其他作者報道稱他們與一些製藥企業或專利持有人存在財務關係。

原文標題：Certain Mutations Linked With Earlier Cancer Diagnosis