靶向突變的表皮生長因了受體(EGFR)的酪氨酸激酶抑製劑(TKI)用於治療非小細胞肺癌已經發展10多年，取得了較好療效並積累了大量經驗。第一代EGFR-TKI藥物的研究主要集中在如何通過優化與其他療法聯合，以取得最大臨床獲益。當病人接受EGFR TKI治療後，最終會出現疾病進展，約60%的TKI耐藥病人可檢測到T790M突變。為了克服EGFR-TKI耐藥，人們在不斷研發新一代的TKI藥物。本文將著重介紹2014年ASCO公布的第三代EGFR-TKI的數據。
第一代EGFR-TKI：
1.吉非替尼(易瑞沙，Gefitinib)，阿斯利康公司
2.厄洛替尼(特羅凱，Erlotinib)，羅氏公司
3.埃克替尼(凱美納，Conmana)，浙江貝達藥業有限公司
第二代EGFR-TKI：
1.阿伐替尼(Tovok^TM，BIBW-2992)，勃林格殷格翰公司開發，是EGFR和HER2的強效、不可逆抑製劑。
2.Dacomitinib(PF-00299804)，輝瑞研發，抑製EGFR, HER2和HER4
3.來那替尼(Neratinib，HKI-272)，惠氏製藥有限公司，抑製EGFR和HER2
第三代EGFR-TKI
1. AZD9291
AZD9291是針對EGFR的不可逆抑製劑，對於T790M耐藥突變有療效。AZD9291是在一項I期多中心研究中進行測試，包括劑量遞增隊列，和隨後的擴大隊列研究(Abstract 8009^)。所有患者要為EGFR突變或經EGFR TKI治療有效。31人進入劑量遞增隊列研究，在以後的201人參加的擴大隊列研究中，都檢測T790M突變狀態。
該研究發現在任何劑量組都沒有劑量限製性毒性，沒有定義最大耐受劑量(MTD)。232名病人中，隻有4名病人因為不良事件減少劑量，有10名因不良事件停藥。
在205名可評估患者中，客觀緩解率為53%。各劑量水平間的緩解率類似，最高緩解率(67%)出現在240mg劑量組，總疾病控製率為83%。
在107名T790M陽性患者中，客觀緩解率(OR)為64%，疾病控製率(DCR)為94%;在50名T790M陰性的OR為22%，DCR為56%。最長反應期為7.5個月。
II期研究選定的藥物劑量：80mg QD，FDA已經將AZD9291授權為突破性藥物，III期AURA試驗將會與鉑類雙藥化療進行對比。
2. CO-1686
另一個新藥是CO-1686，靶向常見的EGFR突變和T790M突變，該新藥目前正在進行I期/II期研究(Abstract 8010^)。
CO-1686研究包括劑量遞增和劑量擴大隊列，也沒有確定MTD。報道者Sequist博士說：CO-1686是唯一一個可以完全繞開野生型EGFR的藥物，不良反應更小。D 72名治療患者中，隻有3名患者有皮疹，而且都是1級。一些患者出現高血糖，16名患者為3級。
在40名T709M陽性病人中，客觀緩解率為58%，所有劑量水平都可以看到緩解，從625mg BID到1000mg BID。中位PFS目前尚未達到，有可能超過12個月。
CO-1686的後續研究包括TIGER3III期隨機對照試驗，比較新藥物和化療在T790M陽性NSCLC患者中的應用。CO-1686作為一線藥物顯示出優於厄洛替尼的活性。厄洛替尼耐藥後仍然會快速顯示療效，而且反應較持久。
3. HM61713
HM61713是另外一種口服、選擇性EGFR突變和T790M抑製劑，在臨床前研究中顯示出很強的抗腫瘤活性，皮疹和腹瀉等較輕。I期研究主要評估了該藥物的安全性、藥代動力學和初步的療效(Abstract 8011)。
劑量遞增部分包括35個病人，300mg的劑量擴大隊列包括兩組：組A包括42名是TKI治療失敗4周內的患者;組B是41名TKI失敗4周以上者。在擴大多列中，57.8%確認為T790M突變陽性，同樣沒有達到MTD。
安全性評估(118名)：惡心(32.2%)、表皮剝脫(26.3%)、頭痛(24.6%)和皮疹(23.7%)是最常見的毒性反應，表明該藥物沒有完全避開野生型EGFR。3級或以上的不良事件非常少見，有1例頭痛，1例食欲不振，3例3級及以上的呼吸困難。最常見的實驗室異常是ALT升高(6.8%)和血小板減少(5.9%)，3級事件罕見。隻有兩個病人由於不良事件停藥，有兩個病人出現劑量限製性毒性。
在擴大隊列中有82名可評估的患者，緩解率為21.7%，疾病控製率為67.5%。Kim博士指出，該藥物在T790M陽性病人中療效更為突出，緩解率和疾病控製率分別為29.2%和75.0%，陰性患者分別為11.8%和55.9%。突變陽性患者中位PFS為18.9周，陰性患者為10.0周。HM61713耐受性良好。
來源：http://am.asco.org/daily-news
